系统性红斑狼疮中自身反应性B细胞发生机制的研究进展.docVIP

系统性红斑狼疮中自身反应性B细胞发生机制的研究进展 　　【摘 要】系统性红斑狼疮（SLE）是一种和自身高反应性B细胞相关的系统性自身免疫性疾病，B细胞在疾病进展过程中的作用主要有：1. 激活自身反应性T细胞发挥抗原递呈功能。2. 通过分泌细胞因子、化学因子尤其是抗体激活体内的炎症反应。3. 通过分泌自身抗体形成免疫复合物对多器官造成损伤。但目前对造成自身反应性B细胞的原因并不清楚，本文从目前对自身反应性B细胞的研究现状出发，讨论其产生的可能机理。 　　【关键词】系统性红斑狼疮；自身反应性B细胞；阴性选择；体细胞高频突变 　　【中图分类号】R63 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）03-0132-03 　　系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus， SLE）是一种慢性的多系统受累的自身免疫性疾病，其免疫病理特征为自身反应性细胞异常激活、大量自身抗体产生以及循环免疫复合物的形成，其具体发病机制并不清楚。目前普遍认为SLE是一种原发性的自身免疫性疾病，虽然现今并不能确切证明SLE是由于多基因畸变及分子异常导致的多种异常病变的最终结果，但是多种狼疮鼠模型中存在的基因异常提示我们：SLE的发病可能和多种基因及分子的异常有关。大部分的狼疮鼠模型都存在着自身反应性B细胞（Autoreactive B Cells）和凋亡分子的缺失，我们或许可以猜测人SLE的发病机制和鼠类似，存在着自身反应性B细胞和/或细胞凋亡分子的缺失。 　　传统的SLE诊断方法常用抗核抗体及抗Sm抗体的产生来反映体内免疫学异常，不论在SLE患者还是狼疮鼠模型中核心的改变是大量的自身抗体的产生。虽然由于人与人之间的个体差异以及不同的鼠模型的差异，检测到的自身抗体的组成有一些区别，但多种自身抗体的产生提示在人及鼠中存在大量的自身反应性B细胞。许多实验室利用流式细胞检测技术证明SLE患者与狼疮鼠模型中B细胞的发育成熟及分化存在异常，进一步支持多种B细胞异常、广泛的自身反应性B细胞以及大量的自身抗体的产生与SLE的发生发展有关。目前对自身反应性B细胞的产生机制仍不清楚，主要存在的观点为：1. B细胞在骨髓中发育时，由于中枢调控点（Central Checkpoint）的异常而导致前B细胞受体库多样性庞大，自身反应性B细胞未能凋亡从而产生自身反应性B细胞。2. T细胞依赖的B细胞在受到抗原及T细胞刺激后进入生发中心（Germinal center， GC），在体细胞高频突变的过程中由于阴性选择的异常而导致自身反应性B细胞的产生。 　　1.B细胞的发育分化过程 　　在小鼠和人类的发育过程中主要产生两种形式的B细胞，一种是在胚胎发育过程中就产生的少数B细胞（约占5%），这种B细胞被定义为B-1细胞（B-1 cell），这种B细胞可以在不需要T细胞的辅助下产生IgM类天然抗体。另一种是B-2细胞（B-2 cell），即我们通常所指的B细胞，这种B细胞在骨髓中分化发育，历经：祖B细胞（pro-B）、前B细胞（pre-B cell）、未成熟B细胞（immature B cell）B细胞在骨髓中成熟过程中产生初始BCR库。未成熟的B细胞迁移出骨髓进入外周淋巴器官：脾脏、淋巴结和黏膜淋巴相关组织等，在这些器官中，未成熟B细胞经过不同阶段的过渡期（transitional B cell）分化为IgM+、IgD+成熟B细胞（mature B cell）。成熟B细胞在抗原及T细胞共同作用下激活，在生发中心进行分化增殖，发生体细胞高频突变（Somatic Hypermutation，SHM）及类别转换（class switch），期间在滤泡中经历第二轮选择，低亲和力和自身反应性B细胞发生凋亡，存活的B细胞最终发育成为记忆B细胞（memory B cell）和分泌抗体的浆细胞（plasma B cell）。记忆B细胞和浆细胞可以重新回到骨髓，在骨髓中可以长期保持存活状态。 　　2.B细胞在SLE中的作用。 　　SLE疾病特征性表现是大量自身抗体的产生，因此B细胞在SLE发病过程中的作用很早就引起了人们的关注。M. J. Shlomchik等利用JH敲除lpr/lpr狼疮小鼠研究B细胞在SLE发病过程中的作用，JH基因敲除小鼠不能产生有功能的B细胞，狼疮小鼠在没有有功能B细胞情况下，并不发生自身免疫性血管炎症及肾炎，相比之下，正常的狼疮小鼠体内有自身抗体的产生并发生了多系统的炎症损害。（1）证明B细胞是SLE致病过程及病理损伤必不可少的细胞。O. T. Chan等利用另一种转基因lpr/lpr狼疮小鼠继续研究B细胞在SLE发病过程中的功能。这种转基因小鼠能够表达突变过的BCR但不能产生分泌型抗体，结果发现在这种转基因小鼠中也表现出