二甲双胍在缺血性卒中中的作用研究-神经病学专业论文.docxVIP

二甲双胍在缺血性卒中中的作用研究 摘要 背景与目的：试验表明二甲双胍-临床上常用的降糖药-能够减少糖尿病病人 的卒中发病率以及缓解慢性炎症。但是，二甲双胍在缺血性卒中时的作用及其机 制仍不甚清楚。本研究主要探讨二甲双胍在缺血性卒中时的作用及其可能机制。 材料与方法：本研究应用线栓法对 120 只成年雄性 CD1 小鼠进行 90 分钟 的左侧大脑中动脉栓塞。在脑缺血后每天给予 200 毫克/千克的二甲双胍，直至 动物牺牲。缺血后评估小鼠的神经行为学、脑梗死和脑萎缩体积、炎症因子表达、 血脑屏障通透性、神经血管再生以及单磷酸腺苷激酶（AMPK）信号通路。用 bEND.3 在糖氧剥夺的条件下研究二甲双胍抑制炎症的信号通路。 结果：与生理 盐 水组 相 比 ，二 甲 双胍 组脑 梗 死 以及 脑 萎缩 体积 明显减少 （p0.05），神经功能恢复更好（p0.05）。二甲双胍治疗能减少炎症细胞浸 润、减少血脑屏障破坏、以及减少炎症介质（IL-1?, IL-6, TNF-?）的释放（p0.05）， 同时二甲双胍能促进缺血后神经再生和血管新生（p0.05）。进一步研究证明二 甲双胍可激活 AMPK，促进 eNOS 磷酸化以及减少细胞间粘附因子（ICAM-1） 的表达（p0.05）。应用 bEND.3 细胞进行糖氧剥夺实验，证明二甲双胍可促进 AMPK 的磷酸化，减少 bEND.3 细胞 ICAM-1 的表达。而 Compound C，AMPK 的抑制剂，能够抑制二甲双胍的这种作用。 结论：二甲双胍在缺血性卒中发生时，有脑保护作用。在脑缺血急性期，二甲 双胍通过 AMPK 信号通路依赖性机制，下调 ICAM-1 的表达，减少缺血区的中性粒 细胞的浸润，减轻局部血脑屏障的破坏。在缺血恢复期，二甲双胍可以通过促进 神经再生和血管新生，促进神经功能的恢复。提示二甲双胍可能成为治疗缺血性 卒中的新药。 关键词: 缺血性卒中，二甲双胍，神经血管再生，细胞间粘 附分子-1，血脑屏障 Effects of metformin on ischemic stroke Abstract Background and purpose - Metformin is a widely used hypoglycemic drug. Current studies show that metformin could reduce stroke incidence and alleviate chronic inflammation in clinical trials. However, the effect of metformin on ischemic stroke is unclear. Here, we investigated the effect of metformin on mice underwent cerebral ischemia. We further explored the underlying mechanisms. Methods - 120 adult male CD-1 mice underwent 90-minute transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO). Metformin (200mg/kg) was administrated for up to 14 days. Neurobehavioral outcomes, brain infarct volume (3 days of MCAO) and brain atrophy volume (14 days of MCAO), inflammatory factors, blood brain barrier permeability, angiogenesis, neurogenesis and AMPK signaling pathways were evaluated following tMCAO. In addition, oxygen glucose deprivation was performed on bEND.3 cells to explore the mechanisms of metformin in inhibiting inflammatory signaling pathways. Results - Infarct volume and atrophy volume was greatly reduced in metformin-treated mice compared to the control mice following tMCAO (p0.05). Neuro