先导化合物的文献综述12课件.pptVIP

先导化合物的发现与优化Lead Compound ;先导化合物的定义;先导化合物的发现和优化;但这种方法发现先导化合物的命中率很低,随机性很强。现代生物技术、计算机技术的发展以及与药物化学的交叉渗透使这两个途径都发生了根本性改变,产生了很多新技术和新方法。其中最突出成就之一就是合理药物设计(包括计算机辅助药物设计)的广泛应用。近年来合理药物设计越来越多地依据分子生物学、病理生理学、结构生物学和酶学等生命科学研究的必威体育精装版成果,针对生命科学研究领域中基础研究所揭示的与疾病过程相关的酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位,再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征,借助于计算机技术以及一些新理论、新方法来设计药物分子,以发现可选择性作用于靶位的新药。这些药物往往具有活性强、选择性好、副作用小的特点。这种合理药物设计是目前新药研究的最具挑战性的工作。合理药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物。主要应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术来进行(计算机辅助)合理药物设计。;(计算机辅助)合理药物设计方法包括三类: (1)基于配体的药物设计:这类方法是根据已知配体的结构设计新的配体,主要包括定量构效关系和药效团模型方法,经常应用于缺乏受体生物大分子三维结构的情况,利用药物分子与靶分子的互补性,建立一系列具有相同药理作用分子的药效基团模型/或QSAR/3D-QSAR模型,从而进行新药设计。 (2)基于受体(结构)的药物设计:主要根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体,是一种直接设计方法,运用定向设计原理,根据靶分子的结构要求,通过计算机图形学的研究来直接设计药物分子。 (3)基于机制的药物设计:是在基于结构的药物设计基础上,进一步考虑了药物与受体的动态结合过程,药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输、分布和代谢。 ;分子生物学和计算机的发展促进了高通量筛选技术的产生,使得化合物的活性测定变得快速,需要大量多样性的分子。这对传统的合成药物化学和天然药物化学提出了挑战,由此,组合化学技术应运而生。组合化学技术应用到获得新化合物分子上,是仿生学的一种发展,是将一些基本的小分子(称为构造砖块,如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子)通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合,由此得到大量的分子,这些化合物具有多样性特征,从而建立化学分子库。组合化学融合了新型合成技术和高通量集群筛选技术,突破了传统的逐一合成和评价的研究模式,快速产生具有分子多样性的化合物库,克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性,使一次合成数百个化合物甚至数万个化合物成为可能,使研究工作效率极大提高。;3、从天然产物中寻找新药 在新药的开发研究中,基于对天然产物的研究一直就是新型结构的先导化合物的主要来源之一,事实上,从天然产物中筛选到的先导化合物远多于合成的化合物。国内外实践证明,深入研究天然产物化学和其生理活性,有助于开发有前景的结构新类型,并以此作为先导化合物,进行更加合理的结构优化、化学修饰,以研制成新药,使成功率提高。中药现代化的深入研究是目前药物化学研究中的一个热点,中药复方作为多靶点作用和整体治疗药物,在某些重大疾病和疑难病治疗中将发挥化学药物不可替代的作用。现代天然产物和中药现代化研究更加注重技术手段的创新,加速了一批新技术和新方法如:中药指纹图谱技术、超临界CO2流体萃取技术、树脂吸附分离技术及膜分离技术、逆流萃取技术等在新药研究中的应用并且取得了明显成效。现代色谱和光谱技术如:HPLC、高分辩NMR及多维NMR、MS及HPLC-MS、HPLC-NMR和HPLC-NMR-MS等色谱-光谱联用技术在天然产物化学研究中非常活跃,这些技术在中药及其复方物质基础研究中也会发挥越来越大的作用。 ;此外,海洋生物的种类约占全球生物的一半,但一直未引起足够的重视。海洋生物中已发现有多肽类、大环聚酯类、聚醚类等二千多种生物活性物质,从中发现了一批重要的抗癌、抗病毒活性物质,显示出海洋药物研究利用具有十分广阔的前景,是创新药物的又一丰富来源。 ;因先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对先导化合物进行化学修饰，进一步优化使之发展为理想的药物，这一过程称为先导化合物的优化。 优化方法： 1、通过化学操作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。 2、改变先导化合物的化学结构，反复试验。例如利用生物电子等排体对先导化合物进行优化。;海洋生物来源药物先导化合物的研究进展;萜类物质是一类天然的烃类物质，其分子中具有异戊二烯(C5H8)的基本单位。故凡由异戊二烯衍生的化合物，其分子式符合聚异戊二烯