子宫内膜异位症免疫细胞多因子研究进展.docVIP

子宫内膜异位症免疫细胞多因子研究进展 　　子宫内膜异位症（EMs）指具有生长功能的子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫腔被覆内膜及宫体肌层以外的其他部位，且影响正常的生理功能，是一种常见的妇科疾病。主要症状包括顽固性盆腔痛，深部性交痛，不孕，盆腔包块，月经改变等，严重影响中青年妇女的健康和生活质量。近年来，其发病率呈逐年上升趋势，达到10%～15%，且越来越多的文献报道内异症可发生于膀胱、输尿管、肠、阑尾、手术瘢痕、疝囊、肺、肾、膈和肢体等盆腔外特殊部位[1]。但发病机制至今未阐明，有体腔上皮化生学说、诱导学说、异常细胞免疫因素、遗传因素等，其中免疫因素的异常可能是引起并促进EMs发生及发展的主要因素之一。本文现就血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体、雌激素及其受体等主要因子的各自的作用机制与协同作用等方面的研究进展作一综述。 　　一、VEGF与EMs 　　VEGF分类：VEGF又称血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）或促血管因子（vasculotropin，VAS），是一高度特异作用于内皮细胞的糖蛋白，是目前发现的重要的促血管因子之一。人的VEGF-A基因定位于染色体6p21.3，长约14kb，由8个外显子和7个内含子组成，转录后有5种异构体：VEGF-A121，-A145，-A165，-A189和-A206。前3种是分泌型可溶性蛋白，能促进血管内皮细胞有丝分裂，增加内皮细胞通透性；后2种是不可溶性蛋白，与细胞膜和基底膜结合。VEGF-B，-C，-D和PLGF也具有诱导血管浸润，促内皮细胞有丝分裂增殖的作用。 　　VEGF有两大主要生物学功能：（1）内皮细胞活化。VEGF为多功能细胞因子，作用于血管内皮细胞产生一系列生物学效应，诸如内皮细胞的迁移与生长、基因表达的模式改变及保护内皮细胞免于凋亡及衰老。（2）血管通透性作用。VEGF对血管的通透性增加作用非常强烈，其作用是组胺的5万倍，并且通透作用不伴有肥大细胞的颗粒减少，也不被抗组胺药物所阻断。该作用为VEGF最重要的特征之一，高度的微血管通透性导致了血浆蛋白包括纤维蛋白原外渗，使其周围形成富于纤维的基质，从而使正常组织的抗血管形成间质向血管形成前环境转化。VEGF在EMs中诱导血管的形成主要与VEGF-A有关[2]。相关研究结果显示[3]，内膜中被VEGF-A或者其他炎症因子激活的髓系内皮先祖细胞与新血管的形成有关。 　　VEGF在EMs中的表达：EMs属于血管生成依赖性疾病，内膜性血管生成因子中的刺激因子能刺激逆流并附着在腹膜或其他脏器表面的内膜碎片及其周围组织形成新生血管，建立并维持新的血供，使子宫内膜异位种植并存活。国内徐红等[8]研究发现EMs组各期VEGFmRNA相对表达强度高于对照组各期，且和月经周期有关，分泌期高于增生期，证实VEGF可能参与了子宫内膜及异位内膜血管形成过程的调控，分泌期VEGFmRNA高表达有助于异位内膜的粘附生长。EMs患者腹腔液和组织中的VEGF表达量明显高于非EMs患者。国内研究发现[4]，EMs患者术前血清中的VEGF水平明显高于非EMs患者，且随着疾病的不断发展，EMs临床分期增高，VEGF在血清中的表达水平也随之增高，说明VEGF在EMs发生、发展的过程中起了重要作用，手术清除病灶后血清VEGF水平迅速下降，并持续保持在低水平。 　　二、雌激素与EMs 　　近几年有学者提出，EMs是一种依赖血管生成和对雌激素敏感的疾病。异位病灶的上皮和间质细胞内有雌激素、孕激素受体表达，并具有与月经周期不一致的周期性变化。研究结果表明[5]，EMs是激素依赖性疾病，异位内膜的生长和侵袭依赖于性激素，而性激素只有与相应的受体结合后才能起作用，性激素受体水平的上调或下调与相关细胞因子有关。过去人们一直认为雌激素是通过单一的受体发挥作用，1996年GUSTSFSSON研究发现小鼠和人均存在另一个ER并命名为ER-β，在染色体位置、组织分布及其激素类化合物亲和力的功能差异极大，使人们认识到雌激素不仅单纯通过ER-α发挥作用，还有可能通过ER-β起作用。国内孙贤华等[15]研究结果显示，异位内膜ER-α、ER-β的阳性表达率虽然均低于正常内膜，但是ER-β在异位内膜的表达率相对增高，说明异位内膜激素受体的改变可能影响了局部雌激素代谢，致使异位内膜呈现出不成熟生长而使异位灶持续增长。近年发现，在种植的病灶中还表达甾体合成的主要酶成分―芳香化酶，雌激素为子宫内膜致分裂原（mitogen），故异位内膜细胞内的芳香化酶可以自我产生雌激素[6]。 　　三、TNF-α与EMs 　　TNF-α由活化的巨噬细胞、单核细胞和T细胞产生，具有广