基质金属蛋白酶在心血管疾病临床研究中进展情况.docVIP

基质金属蛋白酶在心血管疾病临床研究中进展情况 　　【中图分类号】R969 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4949（2013）10-12-03 　　基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）是一类含有Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶，主要参与细胞外基质的代谢，在血管形成、伤口愈合、肿瘤浸润和纤维化等方面起着重要的作用。所有的MMPs具有以下特征：（1）可以降解细胞外基质（extracellular matrix， ECM）成分；（2）由细胞以酶原的形式进行分泌；（3）活性中心都含有锌离子；（4）需要钙离子维持酶的稳定性；（5）需要适当酸碱度才能被活化；（6）可被特异性组织型基质金属蛋白酶抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteins， TIMPs）抑制[1]。MMPs可特异性的降解血管壁的成分，在心血管疾病的发生和发展过程中起到了非常重要的作用。目前已发现MMPs约有26种，根据其作用底物的不同，分为五类：间质胶原酶类（MMP-1、MMP-8 、MMP-3），可降解Ⅰ、ⅡⅢ型胶原；另一类它们分享结构区域。Ⅳ型胶原酶/明胶酶等，可降解基底膜如MMP-2、MMP-9；第三类为基质分解素类，可降解蛋白多糖、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等、第四类为膜型金属蛋白类；第五类包括MMP11和MMP12。MMPs一般是以酶原形式被细胞合成并分泌到胞外或表达于细胞表面，属于分泌性酶原。 　　1酶原的激活形式 　　MMPs主要是以酶原的形式分泌到胞外，经蛋白酶水解后变为活化状态。目前发现的激活机制有：通过MT-MMP激活、细胞内激活[2]。MMPs 最初激活往往涉及纤溶酶、胰蛋白酶、弹性蛋白酶、激肽释放酶等。其中，纤溶酶被认为是体内最强大的生理激活剂。 　　2基质金属蛋白酶抑制剂 　　目前发现的有TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 TIMP-4四种亚型[3]。TIMP的作用机理可能是通过其17-19位上的亮氨酸-缬氨酸-异亮氨酸与MMP的1，2，3区结合，与MMP第16位上的天冬氨酸残基的羧基和其活性中心锌结合，从而阻止酶原活化[4]。 　　3 MMPs与急性冠脉综合症 　　急性冠脉综合症（ACS）包括：不稳定性心绞痛、急性非Q波性心肌梗死及急性Q波心肌梗死。斑块破裂基础上合并血栓的形成被认为是ACS形成的主要原因[5，6]。许多病理过程参与了斑块破裂的过程，包括炎症、血流动力学变化、管壁应力与血管收缩及斑块组织的不稳定变化等等。MMPs是细胞外基质降解酶，可通过降解斑块的纤维帽，而在ACS发病机制中起着决定性作用[7]。Ⅳ型胶原是粥样斑块基底膜和纤维帽的重要组成部分，MMP2对其降解可促进中膜内平滑肌细胞向内膜迁移，加速动脉粥样硬化的进程[8，9]。Pollanen等[10]通过对276例尸检的冠状动脉标本分析，显示冠状动脉复杂病变区与MMP2启动子基因有关。在年龄大于53岁的患者中，高启动子活性的基因型与低活性型相比，其复杂病变面积大。Kai[11]等人研究发现ACS患者MMP9的血浆水平明显增高，经内科治疗症状稳定后其水平有所下降，说明MMP9影响斑块的稳定性。在急性心肌梗死的早期。MMP9的表达或活性变化可能不利于创伤愈合，但特定的时间内可能也是有益的[12]，但其持续表达增加会促进心室的重塑。Chen等[13] 的动物实验提示心肌缺血-再灌注损伤后可释放MMP2。MMP9通常在新近斑块破裂的冠状动脉旋切标本中表达。AMI和UAP病人的MMP2和MMP9血浆水平显著升高。有研究显示ACS中活跃的斑块与MMP2和MMP9血浆水平有关。 　　4 MMPs 与再狭窄 　　PCI的发展为治疗缺血性心脏病提供了一个强有力的方法。然而有25%-40%的病人在6个月内症状再次发作。因为在原来的部位再次出现了狭窄。据报道；在动物模型中，球囊损伤上调了受损动脉明胶酶的表达[14]。PCI扩张所致的斑块中细胞外基质的降解便于循环血液和外源性凝血途径的激活与血管壁中的组织因子相接处[15]。MMP2调节血小板聚集通路，从而出现再次的狭窄。 　　5 MMPs与缺血再灌注损伤 　　缺血与再灌注损伤是两个不同的病理过程，但二者又密切相关，缺血性损伤是再灌注损伤发生发展的基础。其损伤机制比较复杂，主要与钙超载、氧自由基大量产生和内皮细胞激活有关。近年来研究表明，MMPs参与心肌缺血再灌注损伤。动物实验表明，再灌注后1小时MMP2在血清中及心肌组织中均增高，中性粒细胞浸润是其主要来源。研究发现，不稳定性心绞痛患者心脏搭桥手术再灌注后右房组织及桡动脉和冠状静脉窦MMP2活性均显著增高，证实MMP2活性和心肌顿抑损伤及心功能相关。 　　6 MMPs与心功能