内脂素(visfatin)的研究进展.pptVIP

* Visfatin基因位于染色体7q22.1和7q 31.33之间，长37.4 kb，包含11个外显子和10个内含子，所有的外显子/内含子剪接位点均符合AG/GT规律。 * Visfatin由491个氨基酸组成，分子量为52KD的多肽，通过19个β-转角和13个α-螺旋形成两个结构域 * 通过物种间visfatin蛋白序列比较分析表明，猪visfatin与人visfatin的编码区有97.1%的同源性，与小鼠的为97.4%，与大鼠的为97.4%，与红原鸡的为93.9%，与黑青斑河豚的为85.8%，与斑马鱼的为57.0%，与杜克雷嗜血杆菌的为29.1%( Chen, 2007)；在进化过程中蛋白质序列的高度保守，意味着它具有极其重要的生理功能。 * Fukuhara等（2005）最先发现visfatin的降血糖作用，他们给予小鼠注射重组visfatin后，血糖水平明显下降，并表现出剂量依赖性 * 进一步研究证实，visfatin-/-纯合子小鼠在早期胚胎发生过程中就会死亡。Vsfatin+/-杂合子小鼠能够存活，其血浆Vsfatin浓度为野生型小鼠的2／3，胰岛素水平和敏感性均无明显变化，但空腹和餐后血糖水平杂合鼠较野生型增高，差异有统计学意义 * 细胞培养试验证实visfatin能刺激培养的3T3-L1脂肪细胞和L6肌细胞葡萄糖摄取，且为剂量依赖性。 * 抑制H4ⅡEC3肝细胞葡萄糖释放， * 给小鼠予注射240pmol visfatin处理10 min后，小鼠肝脏胰岛素受体、胰岛素受体底物-1(IRs-1)、胰岛素受体底物-2(IRs-2)磷酸化增加；相应的细胞试验也表明，用visfatin处理3T3-F442A脂肪细胞后，胰岛素受体、IRS-1、IRS-2磷酸化增加，且与磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和IRS-1、IRS-2结合增加，PKB/Akt、MAPK磷酸化增加而模拟胰岛素发挥作用，在体外培养L6肌细胞和H4ⅡEC3肝细胞也证实visfatin能激活上述信号转导通路； * visfatin可能是通过结合胰岛素受体激活PI3K-PKB/Akt信号转导通路，促进葡萄糖载体4(GLUT4)易位到胞膜，进而促进葡萄糖摄取而模拟胰岛素作用而降低血糖。 在visfatin刺激下，IRS酪氨酸磷酸化信号的内传使IRS磷酸化，从而活化 (磷酸肌醇3激酶)PI-3激酶，触发富含GLUT4的小泡向细胞表面转位，使细胞表面GLUT4增加，促进细胞糖的摄取和糖原合成等 * Wen等2006年，研究发现：3T3-L1前脂肪细胞在分化成熟过程中visfatin分泌量逐渐增加； Revollo等，2007年在培养棕色前脂肪细胞液发现相似结果，随着细胞分化成熟，脂肪细胞内外visfatin的量均逐渐增加。这就表明。。。。。 * * 用visfatin处理这些前脂肪细胞后能诱导过氧化物增殖激活受体（PPAR-γ）、CCAAT-增强子结合蛋白（C/EBP-α）、脂肪酸合成酶（FAS）、adipose P2(Ap2)等脂肪细胞分化关键因子表达增强，在用visfatin处理3T3-L1和3T3-F442A脂肪细胞后也观察到类似的生脂效应。 * Sun等，2009年，通过向正常大鼠肌肉注射转染含visfatin的质粒，提高体内visfatin的表达。NC组表示注射不含visfatin的质粒，NT表示注射含visfatin的质粒。结果发现visfatin能够提高PPAR-γ和SREBP-2 mRNA表达量。 * 增加共刺激分子CD54、CD40和CD80的表面表达，从而诱导、增强T细胞应答，visfatin可能是通过和一些尚未确认的受体结合，诱导细胞因子产生。体内试验也表明，visfatin可以诱导增加BALB/C小鼠血液中IL-6的水平，IL-6 是一种多效的细胞因子，与许多免疫过程有关。 * Fukuhara等（2005）发现给予高脂高糖饮食的C57BL/6J小鼠，血浆visfatin浓度和内脏脂肪mRNA 表达增加，然而空腹和进食不改变其表达。Haider等（2006）在临床实验中也证实人血浆visfatin水平随血糖升高而逐渐升高，外源性胰岛素或生长抑素抑制其升高，同时发现葡萄糖对visfatin的调节可能与PI3K/Akt信号通路有关。 * 但也有人持不同观点，在分化成熟的3T3-L1脂肪细胞中，IL-6能够抑制Visfatin mRNA的表达，且随着IL-6浓度的增高，其抑制作用越显著（石敏，2008）。Kralisch等（2006）在对3T3-L1脂肪细胞的研究中发现，TNF-α，及IL-6均可显著抑制visfatin的转录水平。 * 这种visfatin对表达调控因素反应的不一致性可能与不同来源的细胞对调控因子的特异性反应不同