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第7章 生长因子 本章内容 胰岛素样生长因子（IGF:insulin-like GF ） 表皮生长因子（EGF:epidermal GF ） 血小板源性生长因子（PDGF:platelet-derived GF） 成纤维细胞生长因子（FGF:fibroblast GF） 转化生长因子（TGF:transforming GF） 神经营养因子（neurotrophic factor ) 最初发现的生长因子具有促进有丝分裂的作用。实际它的生物学作用非常广泛。 生长因子参与组织形态学变化的调节，并对细胞分化，迁移及功能性活动具有调节作用。 生长因子的概念 能与特异性质膜受体结合，启动快速链式反应，导致DNA复制和细胞分裂的多肽。 具有刺激细胞生长活性的细胞因子。 胰岛素样生长因子（IGF） （1）概念： 结构与胰岛素相似，调节多种细胞和组织的生长，激活和分化，由IGF-1和IGF-2两个密切相关的小多肽组成的家族 结构相似，功能复杂 促进多种细胞生长激活分化 （2）合成部位：肝脏 （3）内分泌模式 （4）活性：受IGF结合蛋白家族调节 IGF生物化学 （1）转录不同，产生不同因子形式。 IGF-1常见形式：70个氨基酸，3个二硫键 IGF-2常见形式：67个氨基酸，3个二硫键 同源性：超过60% （2）结构与胰岛素原类似： 3个分子内二硫键， C结构域连接 A，B两个结构域。 IGF受体 （1）分类： IGF-1受体，IGF-2受体和胰岛素受体 （2）IGF-1受体：与胰岛素受体结构相似，活性形式：α2β2四聚体 胞外——富含半胱氨酸的α亚基 胞内——酪氨酸激酶结构域的β亚基 受体酪氨酸激酶途径 1 胰岛素与受体的α亚基结合并改变了β亚基的构型 2四聚体复合物中β亚基的特异位点酪氨酸残基自我磷酸化 3 胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRSs）酪氨酸残基磷酸化 4 信号转导途径传递并扩大信息，激活细胞内一系列的生化反应 IGF结合蛋白 概念： 能与IGF结合，阻止IGF与受体相互作用，具有防止IGF作用失控及其他生物学功能的蛋白。 避免低血糖症等。 为什么血清高浓度的IGF没有出现严重的与IGF作用相关的病症？ （2）6种IGFBP，分子量不同，通常有50%的同源性。 （3）IGFBP表达广泛：BP1，BP2——肝脏 BP3——血清 临床应用 Laron综合征： Laron综合征患者缺乏功能性的GH受体，不能对GH发生正常的反应。 骨质疏松症? ? 肾功能衰竭 神经病变 表皮生长因子（EGF） 概念： 主要由单核细胞及外胚层细胞合成，能刺激表皮层生长的非糖基化多肽。 生理靶标：皮肤 表皮生长因子医学成果 美国科学家Montalcini 和Cohen教授：发现表皮生长因子并分析其结构和作用机理获1986年诺贝尔生理学及医学奖 EGF受体及信号传递途径 EGF受体：糖蛋白 细胞外结构域富含半胱氨酸， 有EGF结合的位点；胞内有酪氨酸激酶结构域 磷脂酰肌醇途径 Ras/MAPK途径 磷脂酰肌醇途径：激活受体酪氨酸激酶活性——受体酪氨酸自身磷酸化——激活磷脂酶C——PIP2（4，5-二磷酸磷脂酰肌醇 ）——1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG） ——第二信使，传递信号 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 DG激活蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC），PKC进一步激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 Ras/MAPK通路 Ras蛋白(Ras protein):大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras) 的表达产物，GTP结合蛋白 Ras蛋白—MAPK—转录因子—DNA合成 MAPK：mitogen-activated protein kinases 有丝分裂原激活的蛋白激酶 表皮生长因子在医学美容领域的作用 嫩肤，滋润皮肤，消除皱纹，修复创伤 等 血小板源性生长因子（PDGF） （一）概念： 主要由血小板合成，对成纤细胞，平滑肌细胞和神经胶质细胞等有促进有丝分裂作用的多肽类生长因子。 （二）方式——旁分泌 （三）活性PDGF——二聚体：AA，BB，AB 比例不同 PDGF受体和信号转导 （一）受体结构： （1）2个亚基： α，β