哌虫啶及其中间体新合成方法研究.docVIP

哌虫啶及其中间体新合成方法研究 　　1 前言 　　哌虫啶是江苏克胜集团与华东理工大学联合创制，具有自主知识产权的新农药品种，获得国内、国际发明专利。是一种硝基亚甲基衍生物，属新烟碱类杀虫剂。对刺吸式、刮吸式口器害虫有很高的杀虫活性，用于防治飞虱、粉虱、蚜虫、叶蝉、蓟马、蝽象等刺吸式口器害虫及其抗性品系。该品种活性高、安全性好，同时可防治鞘翅目、双翅目和鳞翘目害虫。克胜集团对哌虫啶及其中间体的合成工艺进行了改进和优化，该项研究被列入国家十二五科技支撑农药项目。 　　2 合成路线 　　以2—氯—5—氯甲基吡啶为原料，经过胺取代、闭环、稠环化、醚化等反应步骤合成得到。 　　反应式（3）、（4）中，硝基吡啶咪唑与丁烯醛反应生成稠环化合物，然后与正丙醇催化反应生成醚。稠环化和醚化反应较复杂。稠环化反应以盐酸（或硫酸、醋酸、三氟乙酸等）为催化剂，乙???为溶剂。醚化反应以浓盐酸为催化剂，二氯甲烷为溶剂。两者都是副反应多，收率低。 　　新烟碱类杀虫剂是继有机磷、氨基甲酸酯和拟除虫菊酯之后又一大类重要的杀虫剂，活性高，杀虫谱广，对哺乳动物和水生动物毒性低，有良好的系统物性及适当的田间稳定性。2—氯—5—氯甲基吡啶（ CCMP）是哌虫啶这一类农药分子的关键中间体，可以转化为2—氯—5—氨基甲基吡啶，后者也是重要的农药和医药中间体。 　　图1 含有2—氯—5—氯甲基吡啶片段的部分农药 　　2—氯—2—氯甲基—4—氰基丁醛是哌虫啶等多种新烟碱类农药的关键中间体2—氯—5—氯甲基吡啶的前体。现在常用的是美国瑞利公司开发的以丙烯醛、环戊二烯为起始原料的合成路线： 　　双环戊二烯裂解成环戊二烯与丙稀醛发生狄尔斯—阿尔德（Diels—Alder）反应得5—降冰片烯—2—醛，然后与丙烯腈发生Michae1反应得2—氰乙基—5—降冰片稀—2—醛；减压裂解成2—亚甲基—4—氰基丁醛后，与氯气加成得2—氯—2—氯甲基—4—氰基丁醛。该工艺路线长，产物2—氯—2—氯甲基—4—氰基丁醛的含量约90%，成本较高。 　　图2 合成路线1 　　由2—氯—5—甲基吡啶直接氯化的方法，缺点是氯化深度太高，会生成2—氯—5—二氯、三氯甲基吡啶，要分离得到纯度较高的2—氯—5—氯甲基吡啶很困难，而且收率也不很高。此外，也有以烟酸、3—甲基吡啶、2—氨基—5—甲基吡啶为原料的报道，但它们路线较长，总得率较低，不适于工业化生产。 　　为了促进哌虫啶的应用推广和产业化推进，迫切需要开发新的哌虫啶稠环化和醚化工艺。同时为了促进包括哌虫啶在内的含有2—氯—5—氯甲基吡啶片段的烟碱类农药进一步降低成本，也迫切需要开发其前体“2—氯—2—氯甲基—4—氰基丁醛”新合成工艺。 　　本文在大量实验的基础上系统研究了哌虫啶稠环化、醚化工艺及其前体“2—氯—2—氯甲基—4—氰基丁醛”的合成方法。 　　2.1哌虫啶稠环化反应 　　选用冰醋酸或硫酸、对甲苯磺酸等酸类做催化剂，副反应多。选择有机碱“三乙胺”为催化剂，醇为溶剂，硝基吡啶咪唑与丁烯醛加热回流，可大幅度地提高稠环化反应反应收率。 　　2.2醚化反应 　　对甲苯磺酸作催化剂，正丙醇作溶剂，兼做原料，提高温度，缩短醚化时间，可较好抑制副反应。 　　2.3丙烯醛直接氯化 　　温度控制—5～0℃，反应生成2，3— 二氯丙醛。再在催化剂碱及叔丁醇作用下，与丙烯腈加成反应得2—氯—2—氯甲基—4—氰基—丁醛。该方法合成哌虫啶前体“2—氯—2—氯甲基—4—氰基丁醛”，减少了狄尔斯—阿尔德反应和逆狄尔斯—阿尔德反应两个步骤，具有较强的竞争性。 　　3 实验部分 　　3.1 仪器及试剂 　　AVANCE 400MHz核磁共振仪（瑞士Bruker公司）；气相色谱仪（GC—14B 日本岛津）；液相色谱—质谱联用仪（LCQ Advantage 美国菲尼根）；低温恒温搅拌反应浴（DHJF—4005）；旋转蒸发仪（Eyela N—1000）；SHB—B95A型循环水式多用真空泵；2XZ—1型真空泵。 　　丙烯醛（AR），二氯乙烷（AR），氯气（工业纯），丙烯腈（AR），氢氧化钾（AR），无水叔丁醇（AR），盐酸（AR），无水硫酸钠（AR），无水乙醇（AR），正丙醇（AR），对甲苯磺酸（AR），三乙胺（AR）等。 　　3.2 合成试验 　　3.2.1 稠环化 　　在250 ml烧瓶中，将10.18 g （0.04 mol）的2—氯—5—（2—硝基亚甲基—咪唑烷—1—基甲基）—吡啶，溶于60 ml无水乙醇中，然后加入5 ml （0.06 mol）的巴豆醛，再加入0.202g （0.002 mol）三乙胺，加热回流，约1h固体逐渐溶解变为橙黄色澄清溶液，约1.5 h析出淡黄色固体，TLC跟踪，反应约6 h，搅拌冷却，抽滤，滤饼用10ml无水乙醇漂洗，干燥后得到淡黄色粉末状固体（稠