第七章成药性 类药性质PPT.pptVIP

药物的分子设计策略(3)：先导化合物的质量与优化;一、概述 ;民间医学 偶然发现;新药研发各个环节的价值贡献度;优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败至关重要; 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则，发现和确定高质量先导物是重要的起点。 ;苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固有的缺陷不能发展成先导物 活性表现为非特异作用 药代动力学不合理 物化性质差 毒副作用大 作用机制不明确 ;;2. 先导物的标准;2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求 口服生物利用度(F)＞ 10％ 消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min 与CYP450结合：低 在治疗窗口下，无毒性 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1 分布容积Vd ＞ 0.5L·kg-1 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用 ;3). 物理化学性质 相对分子质量＜500; 水溶解性＞10μg·mL-1； 脂水分配系数clog P或分布系数log D 0～3.0。 ;;由苗头物发展成先导物的性质变化;;AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准;;先导物的质量判断与保障;3.先导物的优化;优化的内容;; ;;;由先导物发展成药物的性质变化;4. 候选药物的确定与开发;;;成药性：候选药物的成药性;二、药物分子：宏观性质与微观结构的统一;例：;1.药物的宏观性质:;分析了1985～2000年间研发的候选药物在临床I、II、III期和注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明: 上市药物的相对分子质量主要分布在200～450; 处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子质量高的药物出现频率较大; 临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试验药物的相对分子质量。 相对分子质量大的化合物成药的概率低。 Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256 ;水溶解性;提高水溶解性一般方法:在分子骨架上不影响药效团结合的边链处引入溶解性基团,以改善药代、增加药效。 ;脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学均有贡献 药剂学:影响药物分子在剂型中的溶出和分散度以及制剂的稳定性 药动学:影响过膜性,与血浆蛋白的结合能力,组织分布,穿越血脑屏障能力和代谢稳定性等 药效学: 亲脂性基团或片段参与受体的亲脂性腔穴或裂隙的疏水相互作用,促进药物与靶标的结合 ;生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的分配 ;极性表面积(polar surface area,PSA):;2.药物分子的微观结构:与靶标活性部位结合的特异性原子、基团或片段; EGFR抑制剂艾罗替尼( erlotinib)喹唑啉环上的N1和N3作为氢键接受体, 分别与Met769 和Thr766形成氢键, 固定于活性部位, 4位的胺苯基与疏水腔发生疏水相互作用, 这三个结合位点是产生抑制作用的基本要素。 木黄素虽然是黄酮类化合物, 但与该EGFR激酶以相似的模式结合。;;3.先导物的优化是对分子的物化性质、药代和药效的综合修饰;三、骨架变换;1.骨架变换的三个层次;1) 以电子等排原理变换骨架结构;流感病毒的神经氨酸酶抑制剂 ;HMG-CoA Inhibitor;2) 优势结构;激酶抑制剂的优势结构在研发抗肿瘤药物方面占有突出的地位;3)骨架迁越(Scaffold hopping);;a. 5-HT重摄取选择性抑制剂;b. 多巴胺受体激动剂;c. 水杨酸与喹唑啉环的骨架变换;辣椒素受体1(VR1)拮抗剂;EGFR抑制剂;d. 鞘氨醇-1-磷酸(SIP)受体抑制剂;e. 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂;f. H3受体拮抗剂—治疗肥胖症和认知障碍;g. 缓激肽受体B1(KB1)拮抗剂;四、模拟创新药物(follow-on drug):;表 首创性药物与模拟创新药物的比较;1.药物模拟创新的必要性;2). 路径清晰、成功率高 靶标和作用机制明确，可利用基于受体或基于药效团的分子设计，投入较少、风险较低、成功率较高。 3). 克服化疗药物的耐药性 模拟性改构药常可克服首创药的耐药性。 4). 知识产权的需要 ;2.模拟创新的基础—骨架和药效团;1). 以电子等排原理变换骨架结构;;2)以优势结构为导向变换骨架结构;3)以结构—活性演化的方式进行骨架迁越;;;五、双(多)靶标药物;1.药物组合实现多靶标作用;2.双靶标药物的分类;2).两个酶的抑制剂;;3).同时作用于受体和酶的双功能分子;4).同时作用于受体和转运蛋白或离子通道;3.双靶标药物的设计方法;释放NO的非甾