血管紧张素转化酶2对于胶原及其限速亚单位p4hα1的作用和机制研究-study on the effect and mechanism of angiotensin converting enzyme 2 on collagen and its rate-limiting subunit p4h1 α 1.docxVIP

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2018-06-03 发布于上海
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血管紧张素转化酶2对于胶原及其限速亚单位p4hα1的作用和机制研究-study on the effect and mechanism of angiotensin converting enzyme 2 on collagen and its rate-limiting subunit p4h1 α 1

ACE2促进P4Hα1的表达在时间效应实验中，我们用106pfuAdACE2分别刺激细胞24,48,72小时，通过RT-PCR我们发现24小时后，P4Hα1的表达最强烈，明显高于其他各组，到48小时时表达已降低，72小时与48小时时差别不大，但都高于对照组以及AdEGFP组。Ang(1-7)增加P4Hα1的表达对于Ang(1-7)对P4Hα1的作用效果，在时间效应实验中，我们用10-6mol/L的Ang(1-7)刺激细胞2,4,8,16,24小时，发现其效果随时间逐步上升并在24小时时达到最高且明显高于对照组；在剂量效应实验中，我们用10-5mol/L,10-6mol/L以及10-7mol/L的Ang(1-7)分别刺激细胞24小时，结果显示，其作用效果随浓度的上升而上升，在其后的实验中，我们选取10-6mol/L作为Ang(1-7)的作用浓度。A779抑制ACE2和Ang（1-7）对于P4Hα1的作用为了研究ACE2对于P4Hα1的作用机制，我们除了用AdACE2和Ang(1-7)刺激细胞外，还使用了Ang(1-7)的抑制剂A779与两者混合刺激。根据RT-PCR以及Western的结果，单纯Ang(1-7)的刺激要比单纯ACE2的刺激作用大的多，加入抑制剂后，A779可以几乎全部抑制Ang(1-7)的作用但是只是部分抑制了ACE2，单纯的A779刺激使得P4Hα1表达比对照组更低。说明ACE2对P4Hα1的作用途径是通过对AngII的降解来提高Ang(1-7)，而Ang(1-7)是直接产生促进作用。ACE2提高胶原蛋白的含量通过ELISA分析，胶原蛋白I和III的含量在ACE2和Ang(1-7)刺激下明显升高，且前者高于后者。A779加入后，ACE2的作用大约60%被抑制，而Ang(1-7)的作用基本上全部被抑制。结论1.ACE2可以促进P4Hα1的表达以及增加胶原蛋白的含量。2.ACE2对于P4Hα1和胶原的作用途径可以分为两部分，一方面水解AngII,可减少其对P4Hα1和胶原的抑制作用；另一方面通过水解AngII增加Ang(1-7)的含量，提高P4Hα1表达和胶原合成。关键词ACE2,Ang(1-7),P4Hα1,胶原蛋白TheroleofACE2forP4Hα1expressionandcollagenproductionAbstractIntroductionCollagenisthemainstructuralproteininextracellularmatrix(ECM),andmainlygeneratedfromvascularsmoothmusclecells(VSMC)whichdistributinginendarterium.Amongallsubtypesofcollagen,typeIandIIIcollagensarethemostcommonsubtypesinvascularwall.AbalanceofcollagenssynthesisanddegradationisthekeyfactorformaintainingECM,enhancingplaquestabilityandreducingrupturevulnerability.Itiswellknownthatprolyl4-hydroxylase(P4H)isthekeyintracellularenzymeofallknowntypesofcollagen,andplaysaveryimportantroleincollagenmetabolism.P4Hisatetramerwithtwoαsubunitsandtwoβsubunits,ofwhich,αsubunitmainlydeterminestheactivityofenzyme.Therefore,P4Hα1,asthecrucialrate-limitingenzyme,iscloselyrelatedtotheproductionofcollagen.OverexpressionofP4Hα1couldincreasecollagenproductionandtheinhibitionofP4Hα1wouldleadtocollagendegradation.Invivorennin-angiotensinsystemplaysacentralroleinthedevelopmentofatherosclerosis.AngiotensinII(AngII)cancausevasoconstriction,VSMCproliferation,hypertrophyandinduceinflammatoryresponse.Ithasbeenreporte