hnpcc家系筛查及hnpcc家系中hmlh1 hmsh2蛋白表达研究-screening of hnp cc families and expression of hml h1 hm sh2 protein in hnp cc families.docx

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hnpcc家系筛查及hnpcc家系中hmlh1 hmsh2蛋白表达研究-screening of hnp cc families and expression of hml h1 hm sh2 protein in hnp cc families

石河子大学学位论文独创性声明及使用授权声明学位论文独创性声明本人所呈交的学位论文是在我导师的指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知,除文中已经注明引用的内容外,本论文不包含其他个人已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体,均已在文中作了明确的说明并表示谢意。研究生签名:时间:年月日使用授权声明本人完全了解石河子大学有关保留、使用学位论文的规定,学校有权保留学位论文并向国家主管部门或指定机构送交论文的电子版和纸质版。有权将学位论文用于赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆被查阅。有权将学位论文的内容编入有关数据进行检索。有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。必威体育官网网址的学位论文在解密后适用本规定。研究生签名:时间:年月日导师签名:时间:年月日前言(Introduction)结直肠癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率均位于各种恶性肿瘤前列,且呈逐年上升趋势,结直肠癌目前居全世界常见恶性肿瘤的第4位[1.2]。我国结直肠癌的发病率也在逐年上升,全国每年约有15万新发病例,在我国恶性肿瘤中其发病率已上升至第4位,在我国消化系统恶性肿瘤中列第2位[3]。国内一些比较发达的城市结直肠癌的发病率可达30/10万,结直肠癌已经成为我国导致人死亡的主要疾病之一。随着我国近几年经济的逐年稳步增长,饮食结构的改变,遗传大背景的微调,结直肠癌的发病率以每年增加4.2%的速度逐年上升,已严重威胁人民身体健康。结直肠癌是具有遗传易感性的恶性肿瘤之一,随着结直肠癌临床流行病学及分子遗传学研究的不断深入,结直肠癌遗传易感性和家族集聚现象日益受到关注。结直肠癌中约有25%的有明确家族史[4]。而遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditarynonpolyposiscolorectalcancer,HNPCC)是具有遗传易感性的结直肠癌的典型代表,约占全部结直肠癌的5%-15%[5]。遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)又称Lynch综合征,这是一种由错配修复基因(mismatchrepairgene,MMR)突变引起的常染色体显性遗传病[6]。错配修复基因(MMR)的种系突变和微卫星不稳定(Microsatelliteinstability,MSI)是HNPCC的分子遗传学基础。MSI是MMR的种系突变的表型。MMR基因的表达产物为核酸水解酶,能水解DNA复制过程中的小片段插入或缺失、错配碱基、小环形成等形式的DNA损伤和基因结构异常。通过上述作用达到维持基因结构的稳定性,而间接抑制肿瘤的发生。HNPCC是常染色体显性遗传病,其外显率可达70-80%[7]。目前已经成功克隆出与HNPCC相关的错配修复基因有:hMLH1,hMSH2,hMSH6,hPSM1,hPSM2,hMSH3,hMSH5,hMLH3和EXO1等。hMLH1和hMSH2及hMSH6突变检出率占错配修复基因突变总检出率的90%以上[8],其中hMSH6约占10%左右,表明hMLH1和hMSH2的突变在遗传性非息肉性结直肠癌起着关键性作用。hMLH1和hMSH2蛋白的表达可以间接反应MMR的基因突变情况。由于遗传背景的不同,遗传性非息肉病性结直肠癌在不同的国家、地区、民族、人种上表现出了不同的分子遗传表型和临床表型。目前,遗传性非息肉病性结直肠癌的诊断仍以临床筛查为主,在国际上普遍采用AmsterdamCriteriaⅡ诊断标准,但是由于该标准要求较为严格在临床使用过程中有容易遗漏部分小家系HNPCC及部分肿瘤谱系不符合亚洲各国人群等缺点。针对各国的国情及本国的肿瘤谱系特点各国纷纷提出了一些新的标准,如日本人提出的日本修正标准、韩国人提出修订可疑HNPCC诊断标准等。根据我国实行计划生育后家庭趋向小型化的国情及我国的肿瘤谱系特点,全国遗传性大肠癌协作组于2003年在杭州的遗传性大肠癌学组筹备会议上出了中国人遗传性非息肉病性结直肠癌诊断标准,降低了家系中大肠癌的要求例数,在肠外肿瘤上将胃癌和肝胆系统恶性肿瘤纳入。中国人HNPCC诊断标准,既可以减少小家系的漏诊也能体现HNPCC家系普遍的临床病理特征,适合在中国家庭日趋小型化的国情下应用。HNPCC治疗上,目前仍以外科手术为主,对于HNPCC家系中直肠癌和结肠癌患者建议行全结、直肠切除回肠储袋肛管吻合术(IPAA)和全结肠切除回、直肠吻合术(IRA)。有研究表明[9],预防性全结肠切除或全结肠直肠切除治疗可以降低HNPCC患者术后异时性多原发癌的发病风险。因全结肠切除或者全结直肠对患者的术后的生存质量有着较为严重的影响,很多学者对于预防性切除持有不同意见。HNPCC家系中遗传受累者预防性手术问题上:Pistorius等[10]建议,对于55岁以上的HNPCC女性患者,手术时可以同时切除子宫和附件,以避免女

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