hmgcoa还原酶对丙咪嗪抗抑郁作用的影响及机制-influence and mechanism of hmg coa reductase on antidepressant effect of imipramine.docx

独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果的总结。尽我所知，除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本声明引起的一切法律后果。学位论文作者签名：日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。本论文属于必威体育官网网址□，在年解密后适用本授权书。不必威体育官网网址□。（请在以上方框内打―√‖）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月目录缩略词表1中文摘要2Abstract4前言7第一部分HMG-CoA还原酶对丙咪嗪改善小鼠抑郁样行为的影响材料和方法9结果15讨论21小结22第二部分HMG-CoA还原酶介导丙咪嗪改善小鼠抑郁样行为的机制材料和方法24结果29讨论34小结36全文总结37创新点37展望37参考文献38综述42攻读硕士学位期间发表和待发表的文章53致谢54缩略词表英文缩写英文全称中文全称ACSFArtificialcerebrospinalfluid人工脑脊液CREBcAMP-responseelementbindingprotein环磷腺苷效应元件结合蛋白CUSChronicunpredictablestress慢性不可预知应激DMSODimethylsulphoxide二甲基亚砜ERKExtracellularregulatedproteinkinases细胞外调节蛋白激酶GGOH(E,E,E)Geranylgeraniol香叶基香叶醇HMGCR3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoAreductase3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶JNKc-JunN-terminalkinasec-Jun氨基末端激酶MAPKMVAMitogen-activatedproteinkinaseMevalonicacid丝裂原活化蛋白激酶甲羟戊酸NAcNucleusaccumbens伏隔核NSFTNovelty-suppressedfeedingtest新环境摄食抑制实验PFCPrefrontalcortex前额皮层PMSFPhenylmethanesulfonylfluoride苯甲基磺酰氟PIProteininhibitor蛋白酶抑制剂SDSSodiumdodecylsulfate十二烷基磺酸钠SPTSucrosepreferencetest糖水偏好实验TCATricyclicantidepressant三环类抗抑郁药TEMEDN,N,N,N-Tetramethylethylenediamine四甲基二乙胺TSTTailsuspensiontest悬尾实验中文摘要第一部分HMG-CoA还原酶对丙咪嗪改善小鼠抑郁样行为的影响目的：一些临床常用的抗抑郁药在治疗抑郁症的同时会观察到增加体重、总胆固醇升高等副作用，如丙咪嗪、米氮平等。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoAreductase，HMGCR，HMG-CoA还原酶）是体内胆固醇合成途径中的限速酶。本研究拟观察具有代谢副作用的抗抑郁药对HMGCR表达的影响，并探讨HMGCR在抗抑郁药改善慢性不可预知应激（chronicunpredictablestress，CUS）诱导的小鼠抑郁样行为中的作用。方法：PC12细胞培养、westernblotting、小鼠慢性不可预知应激（chronicunpredictablestress，CUS）模型、糖水偏好实验、悬尾实验、新环境摄食抑制实验、慢病毒介导的基因沉默技术。结果：用丙咪嗪孵育高分化PC12细胞，可明显增加HMGCR蛋白表达，呈剂量依赖性。米氮平孵育高分化PC12细胞明显增加HMGCR蛋白表达。长期给予丙咪嗪明显增加正常小鼠海马脑区HMGCR蛋白表达。在CUS暴露一周后给予丙咪嗪干预，海马脑区注射siRNAHMGCR，继续进行CUS暴露和药物处理后行为学检测结果显示，在对照病毒处理组中，丙咪嗪显著改善小鼠的抑郁样行为，而在siRNAHMGCR处理组，丙咪嗪的抗抑郁效应被基本取消，具体表现在糖水偏好降低，悬尾不动时间延长。结论：抗抑郁药丙咪嗪和米氮平等可明显增加PC12细胞株内HMGCR蛋白的表达。下调海马脑区HMGCR的基因表达可取消丙咪嗪的抗抑郁效应。关键词：3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶；丙咪嗪；米氮平；慢性不可预知