hladrb1 dqb1基因多态性与新 疆汉族结核病易感性的相关性分析-correlation analysis between hl adrb 1 dqb1 gene polymorphism and tuberculosis susceptibility in xinjiang han nationality.docx

HLA HLA-DRB1、DQB1 基因多态性与新疆汉族结核病易感性的相关性研究 PAGE PAGE 10 前 言 (Introduction) 结核病是由结核分枝杆菌、环境因素和宿主基因之间复杂的相互作用引起的慢性传 染性疾病，是由单一致病菌导致死亡最多的传染性疾病之一，是全球关注的重大公共卫 生问题之一，严重危害着人类健康。据 WHO 2008 年度报告，2006 年全球新发结核病 920 万例、死亡 170 万例，现有活动性结核病患者 1440 万例，其中耐多药结核病例为 [1] 50 万 。我国是全球 22 个结核病高负担国家之一，仅次于印度，名列第二。2000 年全 国结核病流行病学抽样调查结果显示，全国约有 5.5 亿人感染结核分枝杆菌，感染率为 44.5%，高于全球平均感染率。全国现有活动性肺结核病人 451 万，其患病率为 367/10 万，其中涂阳肺结核病人 150 万，涂阳率为 122/10 万，菌阳肺结核病人 196 万，菌阳率 为 160/10 万 [ 2] 。我国结核病患病率、耐药率、死亡率均高于世界平均水平。结核病在我 国经济不发达的西部地区最高，约为经济发达的东部地区的两倍。 新疆活动性肺结核患病率为 464/10 万，涂阳率为 160/10 万，死亡率为 38/10 万， 均高于全国平均水平，分别是全国平均水平的 1.26 倍、1.51 倍和 3.88 倍 [3] ，是我国结 核病危害最严重的省份之一。 国内外研究认为遗传因素、宿主基因和环境因素在结核病的发生发展中起着重要的 作用，继 Comstock 等在对双生子的病例对照研究中提出，结核病感染受遗传因素的影 响 [ 4] 之后，结核病易感基因一直是国内外研究的热点，也取得一些有价值的成果。据估 计，全球三分之一人口感染结核分枝杆菌，在感染结核分枝杆菌的人群中却仅有约十分 之一发病，由此提示大多数免疫力正常的人对结核病具有抵抗力，未发病人群可能能够 产生有效的免疫反应以限制结核病的感染，这就提示了个体差异和结核病的发病有相关 性，也提示宿主基因在结核病发生发展中起着重要的作用。近年来大量研究表明结核病 是多基因参与的传染性疾病，目前，对宿主基因与结核病易感性相关的报道中，研究较 多的候选基因有人类白细胞抗原基因（HLA）、人类自然抵抗相关巨噬细胞蛋白-1 基因、 维生素 D 受体基因、甘露糖结合凝集素基因等。 HLA 是人类主要组织相容性复合体，是人体最具多态性的基因，由 HLA 基因编码 的 HLA 分子在人体中起免疫调节的作用，它在控制个体对疾病的易感性方面发挥着重 要的作用。随着 HLA 在机体免疫功能中的中心地位的确立，和结核病免疫机制的不断 阐明，HLA 基因与结核病相关性的研究也有了新的进展。从 1978 年，加拿大的 selby 首次报道了 HLA 与结核病的关联性 [5] 起，许多国外学者已经对结核病和 HLA 等位基因 的相关性做了大量的研究，研究显示 HLA 基因与结核病有一定的相关性，并在 HLA-Ⅱ 等位基因上得到了最恒定的结果。我国也已经有学者对南、北方汉族进行了研究，得出 了可能与结核病易感性相关的 HLA-Ⅱ等位基因。由于 HLA 等位基因的分布因人种、地 域的不同而存在显著差异，对不同地域的结核病患者与 HLA 基因相关性的研究有一定 的意义。 新疆地处欧亚大陆腹地，地理位置特殊，自然环境恶劣，是我国面积最大的省区， 又是我国最为干旱缺雨的地区之一。新疆自古以来就经历着各民族的迁徙融合，由此形 成从古至今的多民族聚居状态，屯垦戍边是中原汉族人西迁入疆的主要途径，从西汉时 起，各个朝代均有效法。新疆汉族在新疆这种特殊的地理、气候等生存环境下，经过长 期复杂的融合和变迁，其 HLA 基因可能会发生一定的遗传变异以适应环境，从而使得 新疆汉族人群的 HLA 基因即与内地汉族有着联系，又有自身的遗传特性，而这种为适 应环境而产生的遗传变异可能使得新疆汉族对结核病易感，相对于其他地域的汉族人更 容易罹患结核病。这可能是新疆结核病患病率高于全国平均水平的原因之一。因此研究 HLA 基因与新疆汉族结核病易感性的相关性有着重要的意义。 至今，国内外很多学者对结核病与 HLA 的相关性进行了大量的研究，但是由于 HLA 抗原具有人种、地域和民族的显著差异，目前报道的与结核病易感性相关的等位基因也 不同，并且由于 HLA 基因具有复杂的多态性，要确定与结核病易感性直接关联的 HLA 等位基因存在着相当大的困难。因此，要真正的揭示 HLA 与结核病的关系还需要更进 一步的研究和探索。 本研究采用病例对照分析方法，运用聚合酶链反应-特异性引物序列技术（PCR-SSP） 对新疆汉族结核病患者组和新疆汉族健康对照组进行 HLA-D