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CYP2D6基因多态性与他莫昔芬活性代谢产物Endoxifen血药浓度的相关性研究摘要目的：通过分析乳腺癌术后服用他莫昔芬（Tamoxifen,TAM）辅助治疗的绝经前、雌激素受体阳性患者CYP2D6基因多态性，探讨其与TAM活性代谢产物4-羟-N-去甲基他莫昔芬（4-hydroxy-N-desmethyltamoxifen,Endoxifen）血药浓度及TAM副反应发生的相关性，为TAM疗效预测、帮助筛选可能获益的患者、避免过度治疗，从而实现临床个体化合理用药提供遗传药理学依据。方法：以乳腺癌术后经TAM辅助治疗的患者（绝经前、雌激素受体阳性）外周血为材料，运用四引物扩增受阻突变体系PCR检测不同乳腺癌患者CYP2D6基因型并进行分组（CYP2D6*1/*1型组、*1/*10型组和*10/*10型组）；运用液-质联用色谱法（LC-MS/MS）测定所有患者体内TAM及其活性代谢产物Endoxifen的血药浓度；根据患者自述标记存在治疗副反应的个体。结果：1.57例受试者CYP2D6的基因型频率分别为：野生型纯合子（*1/*1型）：15.8%，突变型杂合子（*1/*10型）：43.9%，突变型纯合子（*10/*10 型）：40.3%。各基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡。2.A.CYP2D6基因型与乳腺癌患者体内Endoxifen的血药浓度差异有统计学意义：*10/*10型组和*1/*10型两组Endoxifen的浓度值都明显低于*1/*1型组（P＜0.01），但*10/*10型组和*1/*10型组之间Endoxifen的浓度值差异无统计学意义（P＞0.05）。B.CYP2D6基因型与乳腺癌患者体内TAM 的血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。3.CYP2D6*1/*1 型组自述无任何副反应的比例低于其他两组，且有统计学意义（P＜0.05）。结论：1.乳腺癌患者的CYP2D6基因多态性可影响TAM活性代谢产物Endoxifen的血药浓度。2.TAM治疗副反应的发生与CYP2D6基因多态性有关。3.根据CYP2D6基因型，可帮助筛选可能从TAM治疗中获益的患者，使那些在TAM初始治疗中可能不获益的患者得到其他有效的治疗，同时可帮助避免过度用药造成的不良反应的发生及药物资源的浪费，指导绝经前、雌激素受体阳性乳腺癌患者TAM的个体化合理用药是可行。关键词：CYP2D6；基因多态性；Endoxifen；他莫昔芬代谢；内分泌治疗；乳腺癌Association study between CYP2D6polymorphism and plasma concentration of an activitymetabolite of tamoxifen: Endoxifen ABSTRACTObjective:TostudytheassociationbetweenpolymorphismofCYP2D6andsteady-stateplasmaconcentrationofEndoxifen（anactivitymetaboliteoftamoxifen）inpremenopausalER-positivebreastcancerpatientsreceivingadjuvanttamoxifen（TAM）treatmentandexploretheassociationbetweenthepolymorphismofCYP2D6andtheoccurrenceofdrugsideeffectsinthesameparticipants,inordertoprovideabasisfromgeneticpharmacologyforpredictingtherapeutic benefitsofTAM, forscreeningpatientswhoarelikelytobenefitfromTAMadjuvanttherapy,foravoidingexcessiveuseofTAMandfurtherachievingtheobjectiveofrationaluseofTAMintheadjuvantendocrinetherapyforbreastcancer.Methods: Tetra-primer ARMS PCR was used to detect the genotypes ofCYP2D6in57participants,liquidchromatographytandemmassspectrometry（LC-MS/MS）wasusedtodetecttheplasmaconcentrationsofTAManditsactivitymetaboliteEndoxifen,andwemarke