cox2 pten在肝胆管结石并胆管癌组织中的表达及意义word格式论文.docxVIP

COX-2、PTEN 在肝胆管结石并胆管癌组织的表达及意义前言虽然我国肝胆管结石的发病率有下降趋势，然针对其并发症的治疗仍是肝胆外科难题之一。近年来文献报道[1]，在肝胆管结石基础上并发的胆管癌，即肝胆管结石并胆管癌(HepatobiliaryCalculuswithCholangiocarcinoma,HCWC)明显增多。由于该病临床症状缺乏特异性，且往往被胆石症、胆管炎症状所掩盖，早期诊断困难。此类病人在确诊时多属晚期，已发生远处转移或无法切除，预后不佳, 其中位生存期不到1年。这使越来越多的学者将目光转向了对于肝胆管结石并胆管癌的发生、发展、转移机制以及影响这些过程的相关因素的研究。借助于现代生物医学技术的发展，人们对于肿瘤的认识逐渐走向了分子水平，特别是对癌基因和肿瘤抑制基因的研究，己经初步揭示了某些肿瘤的病因与发病机制。然当前对于肝胆管结石并胆管肿瘤发生的分子病理学机制，包括对癌基因、抑癌基因及细胞周期蛋白等与肝胆管结石并胆管癌之间的关系研究较少，且肝胆管结石并胆管癌基因及分子的改变与肿瘤生物学行为之间的关系也待明确。因此，对胆管结石并胆管癌进行研究，找到理想的具有高敏感性及高特异性的用于肝胆管结石并胆管癌早期诊断及评价预后的标志物或方法意义重大。环氧合酶(cyclooxygenase,COX)是前列腺素(PGs)合成过程中重要的限速酶, 具有环氧合酶和过氧化物酶双重酶功能。COX-2是一种诱导酶，正常生理情况下在多数组织中不表达，在组织损伤、炎症或细胞恶性转化时表达增强，可被广泛的血管内外激活物如脂多糖、白介素-1、肿瘤坏死因子、表皮生长因子、转化生长因子-a、血小板激活因子及各种促癌因素等诱导表达。大量研究表明COX-2 表达增强与多种肿瘤的发生发展有关，COX-2上调可能是肿瘤发生过程中一个重要的限速步聚。有多项研究报导COX-2在肝外胆管肿瘤中的表达，但在肝胆管结石并胆管癌中的表达情况研究较少。对于COX-2的深入研究，有可能从另一方面揭示肝胆管结石并胆管癌发生发展的机制。COX-2选择性抑制剂由于不抑制COX-1, 副作用小,在抗炎方面有广泛的应用. 另外，大量流行病学研究表明，服用COX-2 抑制剂的家族性结肠息肉患者发生癌变的机率显著低于未服用该类药物的患者，使得近年来非甾体抗炎药,尤其是COX-2抑制剂对肿瘤的防治成为研究的热点之一。慢性的肝内胆管结石和肝胆管炎可能诱发肝胆管结石并胆管癌的发生，COX-2如参与其发生，则经进一步研究，COX-2抑制剂可望成为肝胆管结石患者预防肝胆管结石并胆管癌的药物之一。目前的研究表明，肿瘤从本质上说是基因病，肿瘤的发生、发展以及转移与基因的异常有着极其密切的关系。PTEN/MMAC1/TEP1（phosphataseandtensin honologydeleted on chromosome，PTEN）是一种新发现的抑癌基因,兼有磷酸酪氨酸磷酸酶与双重特异性磷酸酶的结构模体。PTEN重组产物表现为抗磷酸酪氨酸和磷酸苏氨酸蛋白的活性。通过PTEN直接使局部粘着斑激酶（focal adhesion kinase, FAK）去磷酸化，从而抑制细胞的浸润和转移。在错构瘤综合征Cowden中,已经检测到PTEN基因的种系突变，在某些细胞系和原发瘤，如神经胶质瘤，黑色素瘤，甲状腺，子宫内膜癌中常见PTEN的体细胞改变。但到目前为止，在肝胆管结石并胆管癌发生发展及转移过程中PTEN基因的表达情况和作用机制研究尚不深入。因此，本研究联合检测肝胆管结石并胆管癌组织中COX-2基因及重要的抑癌基因PTEN的表达，及其表达与肝胆管结石并胆管癌临床病理特征的关系。旨在探讨肝胆管结石并发胆管癌过程中，两基因的可能分子机制及在此过程两种基因之间的相互关系，为肝胆管结石并胆管癌的诊断、治疗及预后评估提供有力的科学依据。材料与方法1 实验材料1.1实验标本及分组收集湖南省人民医院1998年1月-2007年6月间临床资料完整的手术切除肝胆管结石并胆管癌组织，肝血管瘤或肝外伤切除标本胆管组织，行肝叶切除肝内结石所在胆管组织。分成对照组：A组肝血管瘤或肝外伤切除标本胆管10例，B 组肝内结石所在胆管30例；实验组：C组肝胆管结石并胆管癌37例。其中37例肝胆管结石并胆管癌中男性21例，女性16例，男女比例为1.31：1，中位年龄54.2岁(33-76岁)，所有患者术前均未接受任何抗肿瘤治疗，37例均为术后病理证实，其中5例术前未明确诊断。查阅相关病例资料，记录性别，年龄，病史时间，病理类型，病理分化程度，有无淋巴结转移，有无肝外转移。组织学类型 34例腺癌，余3例为鳞状上皮癌。按Bloom-Richardson分类标准分级:高分化10例，中分化18例、低分化9例。根据手术探查及组织病理结果判定有淋巴结