常用紫杉和蒽环类化疗药物在肝功能异常患者中的剂量调整.docVIP

常用紫杉和蒽环类化疗药物在肝功能异常患者中的剂量调整 ?52?ChineseHepatology,Feb.2010,Vo1.15,No.1 ? 综述? 常用紫杉和蒽环类化疗药物在肝功能异常患者中的剂量调整 张显玉张国强庞达 本文就常见蒽环和紫杉类化疗药物:多西他塞,紫杉醇,表 柔比星和多柔比星在肝功能异常患者中剂量调整的相关文献 作一综述. 一 ,多西他塞 由于药物的组织分布和代谢发生变化,药代动力学随之改 变,这种现象在应用化疗药物时尤为值得关注,因为可能增加 严重毒性反应发生的几率或降低药物的疗效.日本神户大学 MinamiC根据肝功能异常的程度(分度标准按照National CancerCenterInstituteCommonToxicityCriteria)将200例患 不同癌症需要化疗患者分成3组:1组(肝功能基本正常组), ALP正常,AST或ALT升高小于2.5ULN;2组(肝功能轻度 异常组),ALP升高且AST或ALT2.5～5.0ULN;3组(肝功 能中度异常组),ALP升高且AST或ALT≥5.0UIN.200例 患者中既有单药多西他塞化疗方案又有联合(顺铂,多柔比星 或伊立替康)方案,根据肝功能异常的程度多西他塞的给药剂 量从25~60rag/rd不等.检测多西他塞的血浆浓度,进行群 体药代动力学分析(Populationpharmaeokinetieanalysis),用三 室模型来描述药物浓度时间曲线.分析结果显示多西他塞的 药物清除率与体表面积(BSA),自蛋白,口酸性糖蛋白(a—acid glyeoprotein)和肝功能显着相关,其中BSA,白蛋白与清除率 正相关,Q,酸性糖蛋白与清除率负相关.HEP2和HEP3组多 西他塞的清除率分别下降22和38,药量分别降低20和 40是合理的.该研究样本大,数据可靠,但并未进一步研究 大幅降量后是否影响化疗药疗效,并且降量尺度较大,某些患 者很可能化疗不充分.因此,迫切需要一种既能够预测化疗药 毒不良反应,又能帮助调整剂量的方法. 肝脏细胞色素P4503A4(CYP3A4)参与多西他塞的药物 代谢过程,已有数据显示其活性与3或4度的中性粒细胞减少 显着相关,其活性可以由红霉素呼气试验(ERMBT)进行检测, 因此ERMBT是多西他塞化疗毒副反应的一个预测因子]. 悉尼大学SlavieroE.的研究入组了54名接受多西他塞治疗的 晚期癌症患者,意在研究影响多西他塞清除率的因素,实验结 果显示多西他塞的清除率(CL)与l/tm(ERMBT参数)和 ALT显着相关:CL=21.51+217(1/t～)×0.13(ALT). 很可惜的是该研究样本小,需进一步更大样本的临床研究 证实. 由上述临床研究可见,多数临床实验以AST或ALT, 作者单位:150040哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 通信作者:张显玉,E-mail:zhangxianyul@163.eom ALP和胆红素作为评价肝功异常程度,调整药物剂量的指标, 如何将它们综合在一起,说法不一,由此导致的剂量调整多少 也会有出入.只有选择某些特异性强,类似ERMBT这样的方 法才有可能规范剂量调整,使多西他塞个体化剂量的选择成为 现实. 二,紫杉醇 早期有关紫杉醇剂量调整的研究来自马里兰癌症中心的 Venook,其人组了81例肝功能异常的癌症患者,ASTgt; 2.0ULN和(或)总胆红素gt;25.6gmol/L.患者AST水平从 36U/L到794U/L,总胆红索水平从正常到5147.1mol/L. 根据剂量限制性毒性(DLTs)发生情况,逐次调整紫杉醇的给 药剂量,从50mg/m到200mg/m不等.结果认为当胆红素 水平升高时,24h滴注患者将剂量调整至50～75mg/m是安 全的;3h滴注患者由于数据有限,将剂量调整至75～ 1O0mg/m.似乎是恰当的.鉴于3h滴注现今在临床中广泛应 用,该结论有一定参考价值,但仍需要更加细致深入的研究. 荷兰癌症协会的Joerger_3]根据转氨酶和胆红素水平,将 35例癌症患者按肝功能异常递增分为五组,共计59个化疗周 期,所给予紫杉醇的剂量视肝功能情况从175rag/m2到 110mg/m2不等.用PK—PD群体模型来描述肝功能异常患者 中的紫杉醇药物代谢动力学过程.结果显示总胆红素的升高 水平与肝脏对紫杉醇的清除率下降程度显着相关,总胆红素每 升高10pmol/L,紫杉醇的清除率下降19;总胆红素水平还 是骨髓毒性的重要预测指标.根据总胆红素的水平,紫杉醇的 推荐剂量为175mg/m2(总胆红素≤1.25ULN),115rag/m2 (总胆红素1.26～2.0ULN),100rag/(总胆红素:2.1～3.5 ULN),70mg/m(总胆红素:3.6～1