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疾病状态下的药物代谢动力学1课件
医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 * * 2.分布 表观分布容积增加 血浆白蛋白 a1一AG 血浆蛋白结合率 游离型药物 表观分布容积增加 表观分布容积不变 苯妥英钠、茶碱及丙硫氧嘧啶 甲亢 甲低 表观分布容积可减少 如地高辛 表观分布容积的减少,可导致血药浓度增高 * 3.生物转化 甲亢 肝药酶活性增加 药物代谢速度加快 清除率加大,半衰期缩短 普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50% 甲低 代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长 原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关 如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期可延长 * 4.排泄 甲亢 肾小球滤过率增大及肾血流量增加 尿中排泄率增加 肾小管分泌亢进 如地高辛 甲低 尿中排泄率降低。 如地高辛及普萘洛尔 * 甲亢和甲低时药物代谢动力学变化的临床意义 甲亢 分布容积加大、 生物转化亢进、 尿中排泄增加 清除率加大、 半衰期缩短 达不到预期的治疗效果 甲低 药物在体内蓄积 分布容积降低、 生物转化减弱、 尿中排泄减少 药物中毒 * 二、 糖尿病的药物代谢动力学 1.血浆蛋白结合减少 1)血浆蛋白含量减少 原因 2)内源性结合抑制物蓄积 游离脂肪酸增加 3)血浆蛋白的糖基化 如苯妥英、地西泮、华法林、利多卡因等 糖尿病病人服用地西泮后产生的血浆蛋白低下可因使用活性炭除去游离脂肪酸后而缓解,说明游离脂肪酸是导致药物血浆蛋白降低的原因之一。 * 2.代谢酶活性下降 葡醛酸转移酶活性降低 尿苷二磷酸脱氢酶的活性下降 UDPGA(尿苷二磷酸葡萄糖酸)的减少 乙酰氨基酚的代谢降低 3.肾清除率增加 尿流量增加,尿趋向于酸性,使弱碱性药物的尿排泄增加,弱酸性药物的尿排泄减少。 血浆药物蛋白结合率下降,游离型增加,使蛋白结合率高的药物肾清除率增加。 * 基于药代动力学的改变,糖尿病用药时的注意事项 糖尿病时药代动力学改变比较复杂,应根据病人的具体情况和药物的特点来调整给药剂量和给药间隔。必要时应进行治疗药物监测。 * 第五节 肥胖者的药代动力学改变 肥胖者的药代动力学改变的原因 体重明显增加导致药物的分布容积以及肝、肾血流量发生显著变化,从而使药代动力学发生改变。 一、清除率增加 肾血流量增加,可导致一些药物的总体清除率和肾清除率增加 如庆大霉素、妥布霉素、西米替丁 * 二、分布容积的变化 (一)脂溶性高的药物在肥胖者体内分布容积增大 如苯妥英、硫喷妥、曲唑酮等 (二)脂溶性较低的药物几乎不分布在脂肪组织,故分布容积无明显变化 如庆大霉素、妥布霉素、地高辛等 分布容积增大,其结果可导致药物半衰期延长 临床意义 * 三、代谢 (一)肥胖者CYP3A4的活性下降,使主要经CYP3A4代谢的药物总体清除率下降 (二)主要经葡醛酸结合代谢的药物总体清除率增加 脂溶性高的三唑仑(triazolam)、阿普唑仑(alprazolam)的总体清除率明显下降 如劳拉西泮、布洛芬等的总体清除率在肥胖者则可增加50%~200% * 西咪替丁在正常人和肥胖者体内药代动力学的变化 ? 健康人(6人) 肥胖者(6人) 体重(kg) 62±7 140±24 肌酐清除率(ml/min) 121±11 158±12 全身清除率(ml/min) 637±114 1147±226 肾清除率(ml/min) 318±38 808±205 分布容积(L) 84±13 82±24 半衰期(min) 19±0.4 12±0.2 硫酸西咪替丁的全身清除率(ml/min) 509±176 856±340 (平均值±SD) * 肥胖导致药物动力学发生改变的临床意义 1,对肥胖者的治疗或减肥中一定要根据肥胖者的体重、体脂肪率以及药物的分布容积、肝肾血流量等酌情处理 2,减肥后的药代动力学变化可趋向正常,因此不能根据减肥前的药代动力学参数指导减肥后的治疗 医学课件园 医学下载吧 * 医学课件园 医学下载吧 *
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