疾病状态下的药代动力学 课件.pptVIP

不同肝功能（CTP评分）调整剂量的药物 药品 推荐剂量 CTP评分5-6 CTP评分7-9 CTP评分10-12 氨普那韦 NA 450 mg q12h 300mg q12h 托莫西汀 NA ? 剂量 ? 剂量 加兰他敏 NA 不超过16mg 不建议使用 西罗莫司 减至正常剂量的2/3 减至正常剂量的2/3 减至正常剂量的2/3 文拉法辛 NA 剂量减半 减量至少50% 伏立康唑 ?正常的起始剂量 维持剂量减少1/2 不建议使用 慢性肝病对药物代谢的影响因素较多，在给慢性肝病患者的用药时应该考虑到药物在肝脏中的代谢，还应该考虑药物及其代谢产物将会给肝脏带来负担和毒性。对于这些病人，用药应注意： 正确评估肝病患者的肝功能； 要充分了解药物的药动学特性，并对于治疗窗窄 的药物应进行治疗药物监测 尽量减少用药种类 避免使用在肝脏代谢的同类药物 选择使用非肝消除的药物 对于肝病患者用药时的注意点 小 结 1、中、重度以上的肝功能不全，可能对药物 药动学有明显的影响 2、肝功能不全导致，蛋白合成减少 代谢酶数量的减少，可使药物代谢速率减慢； 蛋白结合率降低，因药物的固有清除率不同， 影响程度不同 3、肝硬化可导致血流速度变慢 对肝血流依赖性、固有清除率低且蛋白结合 率中等的药物影响较明显 4、胆红素降低药物的蛋白结合率 5、于指示药动学参数的临床常用肝功能指标 仍有待于进一步研究 肝性脑病 肝性脑病（也称做门静脉系统脑病、肝昏迷）是 由于严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础、中枢神 经系统功能失调的综合症。 由于肝损害，经由肝脏代谢或排泄的毒素，不能 被排除，同时，由于门静脉-体循桥的建立使某些毒素 可绕过肝脏进入体循环，毒素进入大脑而影响其功能。 通常认为蛋白质降解产物，如氨的浓度增加，可 能是主要原因。 肝性脑病通常是慢性肝病患者在一些增加肝功能 损害的事件触发，如急性感染或酗酒，消化道大出血， 进食过多蛋白，增加了血中蛋白降解产物的水平。另 外，某些药物，特别是某些镇静剂、止痛药和利尿剂 也可诱发肝性脑病。消除这些诱因，脑病可得到缓解。 ? 肝功能衰竭 肝功能衰竭(hepatic failure)肝细胞受到广泛、 严重损害，机体代谢功能发生严重紊乱而出现的临 床综合征，简称肝衰竭。 临床表现：肝性脑病、腹水、黄疸、出血、 脑、肺水肿等 任何类型的肝脏疾病，包括病毒性肝炎、肝硬 化、酒精或药物（如解热镇痛剂）性肝损害均可导 致肝功能衰竭。 已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效性和安全性（PD） 慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎， 急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、 酒精性肝病 药源性肝炎 原发性胆汁性肝硬化 黄疸 α1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病 肝细胞损害引起的生理功能障碍 代谢障碍 糖代谢 可导致低血糖 蛋白代谢 主要是低蛋白血症 电解质代谢紊乱 钠、水储留 胆汁分泌和排泄障碍 可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积 凝血功能障碍 凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC 生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活减弱 肝功能损坏引起的药物体内过程的改变 使药物的蛋白结合率降低 蛋白质合成的障碍 出现低蛋白血症： 血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少； 可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低， 代谢酶数量的减少，影响药物代谢 生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低 胆红素代谢障碍 与药物代谢相关酶的活性的变化 急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻 度降低 慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加 重，药酶活性呈明显的降低 对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢 性肝病过程中活性降低也是轻微的 P450酶系以外的酶的活性仅有轻度降 低的倾向，比如象葡萄糖醛酸化、硫 酸化、乙酰化，醇羟基脱氢化的酶的 活性即使在慢性病态下降低也是轻微的。 CYP450酶系的含量的减少 在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝