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Toll样受体4与心肌缺血再灌注损伤 医学杂志2006生旦旦筮鲞筮!塑!塑:垒P!Q:!: Toll样受体4与心肌缺血再灌注损伤 王国华孙宗全 Toll蛋白最早是在果蝇体内发现的,是果蝇胚胎发育时 期调节背腹部体轴发育所必需的成分蛋白,后来又发现它是 果蝇在天然免疫中发挥抗微生物感染作用的重要受体. 1997年,Medzhitov等…首次发现与果蝇同源的人Toll蛋白, 并命名为Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR),它能识别病 原体,并在病原体入侵机体的早期启动天然免疫,触发炎症 反应,发挥抗病原微生物的作用.在Toll样受体家族中, TLR-4的结构及其参与促炎反应,促进免疫细胞成熟分化及 调节免疫应答等方面研究的较为清楚.近来,TLR在心肌缺 血再灌注损伤等非病原微生物性炎症中的作用也逐渐引起 了人们的关注,发现它在心肌缺血再灌注损伤的某些炎症反 应过程中具有重要的作用.本文就TLR-4的信号转导机制 及其在心肌缺血再灌注损伤及心肌保护中的研究进展综述 如下. 一 ,TLR-4的结构,配体和信号传导通路 1.结构和配体:至今已发现TLR家族有12位成员,即 TLR-1～TLR.12,其中TLR-1～TLR-5的结构已经被确定,但 仅有TLR-2和TLR-4的功能被部分揭示.TLR属于I型跨 膜蛋白,其胞外区结构由富含亮氨酸的重复序列组成;其胞 内区结构与白细胞介素1受体1(interleukin-1receptor1,IL- 1R1)的胞内区相似,称为TIR区(TLR/IL—R1homologous region).TLR-2,TLR-4,TLR-5分布于除T细胞,B细胞及 NK细胞以外的免疫细胞胞膜上,此外,TLR-4还可在人胚肾 (HEK293),心肌细胞,微血管内皮细胞,气道上皮细胞,脂肪 细胞及肠上皮细胞上表达.TLR的主要配体为病原体相关 分子模式(pathogen—associatedmolecularpattern,PAMP),如脂 多糖(1ipopolysaeeharide,IJPS),磷壁酸,肽聚糖,甘露糖和葡 聚糖等,这些分子结构可被非特异性免疫细胞所识别. TLR-4主要识别LPS及一些具有保守类脂A结构的衍生物, 还可识别活结核杆菌的某些成分.此外,Ohashi等报道了 第一个内源性TLR-4配体:内源性热休克蛋白60(heatshock protein60,HSP60).后来另一些内源性TLR-4配体,如表面 活性剂A,透明质烷低聚糖,硫酸肝素片段,纤维蛋白原肽, B一防御素2等也相继被报道]. 2.信号传导通路:目前认为,LPS激活TLR-4的信号转 导通路至少有两条途径,一条导致NF—xB激活,另一条则是 导致JNK/SAPK激活.前一条途径研究的较为清楚,其激活 过程为:首先IJPS的脂质A在胞外与IJPS结合蛋白(IJPS 作者单位:430022武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医 院心外科 ? l忉? . 综述. bindingprotein,LBP)形成I|Ps-LBP复合物,再由LBP将IJ,s 转移到细胞膜表面的CD14上,在髓样分化蛋白2(m,幽d differentiatialprotein2,MD-2)的作用下与11LIt4结合,导致 TLR-4发生聚合从而使信号传导到囊内,由于1l4的臆内 区与IL-1R1的胞内区有高度同源性,印都有TIIR区,因此 TLR-4的胞内信号传导过程与II』-l丰常相似.活化白g11R4 胞内TIR样区与接头蛋白Myl~8(m】rel0diffe~a,,ficm antigen88)羧基端的TLR受体结构竣结合,面接头蛋白 MyD88通过氨基端的死域(deathI-D叫面)与白细胞介素l受 体相关激酶(IL-1receptorassoclat~dKitdme,mAK)氨基嫱 的死域结合,两者相互作用导致Ⅱ自身的磷酸化面激 活,获得游离的IRAK,IRAK-2及IR/MK4,继而激活肿瘤坏 死因子受体相关因子6(TNF一仅阳口盯鹪帅ciati咖fnd~-6, TRAF-6),通过TRAF-6使IRAK和II~-2连接于有丝分裂 原结合蛋白激酶(mitogenactivated瞻面,眦)家 族中的NF-xB诱导激酶(NF-xB,mK),NIK 激活后会进一步活化IKB家族的n,B酶,导致htB两个丝 氨酸位点磷酸化,最终导致IxB泛素化面降解,使N-F-r.B在 静息状态下受IxB结合而处于的抑铟状态得以解除,游离激 活的NF-KB转位到胞核,从而启动细囊因子(TNF.n,Ⅱ广l, IL-6,IL-8,IL-12等),辅助黏附分子伽.和C『鹏6基因的转 录.研究表明,CD14可显着增叠IPS与!I.il-4的亲和 力,而MD