COE培训课件3.雷珠单抗分子研发机制药理临床幻灯片.pptVIP

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2018-03-26 发布于未知
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COE培训课件3.雷珠单抗分子研发机制药理临床幻灯片.ppt

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雷珠单抗分子研发机制药理临床 M015321110 血管内皮生长因子VEGF可以引发脉络膜新生血管CNV 刺激RPE细胞功能极向紊乱过度分泌VEGF * VEGF发现的漫长历程 * VEGF-A促进血管内皮细胞分裂增殖，新生血管形成，并维持新生血管的存活1,2 VEGF-A 是炎症细胞趋化因子1,2 在手术剥离的wAMD新生血管膜样本上检测到VEGF-A的高表达5,6 VEGF-A 增加血管渗透性3,4 作为CNV形成和进展的主要因素， VEGF-A是wAMD的主要治疗靶点 VEGF-A是眼底新生血管疾病的重要靶点 VEGFA和受体结合触发系列级联反应 * VEGF-A: 血管形成和出血渗漏的主要因素包括CNV类和黄斑水肿类眼底血管异常疾病 Ferrara et al, Nat Med 2003; 9: 669 * 出血渗漏新生血管形成是wAMD的主要病理机制脉络膜新生血管病灶 Oshinskie. Optom Clin 1996; 5: 25-53 * Campochiaro et al., Ophthalmology 2009;116:2158–2164 在wAMD、RVO和DME中VEGF水平均有显著高表达 * Noma et al., Eye (2008) 22, 42–48 玻璃体内 VEGF水平和 BRVO中黄斑水肿的严重度相关 * 增高的VEGF水平和DME的严重程度相关1–3 1. Funatsu H et al. Ophthalmology 2005;112:806 2. Funatsu H et al. Ophthalmology 2006;113:294 3. Funatsu H et al. Ophthalmology 2003;110:1690 DME病人玻璃体内VEGF浓度 (n=33)1 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 视网膜厚度(μm) 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000 VEGF concentration (pg/ml) ρ=0.876;* P0.0001 0 和视网膜厚度相关 ETDRS视网膜病变的严重度 35 43 47 53 和视网膜病变的严重度相关 1000 0 2000 3000 4000 5000 6000 7000 VEGF concentration (pg/ml) ρ=0.792;* P0.0001 *Spearman’s rank correlation coefficients (ρ), calculated by linear regression analysis * PM CNV 病人房水中VEGF浓度相对较低 1,2 这可能是由于眼球腔隙的扩大在CNV周围可能存在高的VEGF局部浓度 1) Chan W et al., Retina, 28(9),?October 2008,?pp 1308-1313 2) Sawada o et al., Acta Ophthalmol. 2011 Aug;89(5):459-62 CNV/PM 经抗VEGF治疗后，VEGF 水平下降 * VEGF-A：眼底血管性疾病的主要原因和重要靶点 * 视网膜静脉阻塞 (RVO) 糖尿病黄斑水肿（DME） Peer et al. Ophthalmology 1997; 104: 1251-1258 Peer et al. Ophthalmology 1998; 105: 412-416 Harris. Oncologist 2000; 5 Suppl 1: 32-36 Stitt et al. J Pathol 1998; 186: 306-312 VEGF：血管内皮生长因子 Otani et al. Microvasc Res 2002; 64: 162-169 Wilkinson-Berka et al. J Vasc Res 2001; 38: 527-535 Funatsu et al. Ophthalmology 2003; 110: 1690-1696 年龄相关性黄斑变性（AMD）病理性近视 ( PM ）新生血管类黄斑水肿类雷珠单抗研发25年 - 里程碑记录 1989年费拉拉成功分离并命名血管内皮生长因子VEGF 1992 发现VEGF受体1 1993年制备了VEGF的鼠源性抗体 2000年雷珠单抗开始wAMD临床试验 2006年FDA批准雷珠单抗上市并获全球十大科学创新 2010费拉拉获美国拉斯克(Lasker)临床医学研究奖 1996费拉拉将鼠源抗体的框架人源化贝伐/雷珠单抗 Dr. Napoleone Ferrara MD