原料药的仿制.docVIP

原料药的仿制，对结构确证要做哪些实验？ 确证化学结构或组份1、测试样品的要求：纯度＞99%（按申报生产工艺所制订）2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯度（包括提取、精制方法）3、测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、单晶X-射线衍射，热分析（差热、热重）4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待5、解析要全面，分析须正确。元素分析要求1、详细说明使用仪器、测试方法及条件（尤其测试样品的预处理方法条件）2、除氧外，其余各元素均应测定（除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和条件）3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，不可取平均值。4、列出计算理论值所依据的分子式（包括结晶水或结晶溶剂）5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素分析。红外吸收光谱（IR）分析要求1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）糊法（避免晶型发生变化）3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析： 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。 有几何构型和立体构象信息尽量解析。 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。 紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求1、按中国药典规定进行波长校正，并报告测定数据。2、供试品制备： 尽量采用易溶中性溶剂； 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶液以观察吸收带移动情况。核磁共振谱（NMR）分析要求1、仪器要求：200MH2以上高分辨率NMR仪；2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件清楚并说明。3、除?谱和13C谱外，如分子中含F、P等应提供相应的19F、31P谱，如分子中含活泼氢，应提供氘交换的?谱。4、对复杂化合物?、13C谱不能对H、C原子明确归属时，须进行?谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱， Dept谱H-C cosy谱，以达合理明确对全部H、C原子的解析归属。5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数据一并比较。6、结构式中每一个C、H均应标明序号。质谱（MS）分析要求1、尽量获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰时，可试用其他电离流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的产生进行解释，提供离子裂解图。3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应的有机酸，游离碱进行质谱。4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。单晶X-射线衍射（SXRD）1、测试仪器：单晶X射线四园衍射仪（国际通用）单晶X射线面探仪（国际通用）2、测定波长：CuKa （绝对构型测定必用）MoKa3、衍射的Q角范围：不低于57°（CuKa） 24°（MoKa）4、解析要求 晶体学参数 结构测定，软件名、方法，可靠性因子 结构数据 结构图：分子相对构型图手性化合物的绝对构型图分子立体结构投影图体视图 晶胞内分子排列图溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图差热分析（DSC）1、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，扫描温度范围）2、提供完整的差热分析曲线图：纵坐标为热流率（dp/dt）横坐标为温度（）气体，一般为氮气流速，40ml/min3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。 热重分析（TG）1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，温度范围）2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，吸附水和结晶溶剂等。3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。4、提供完整热分析曲线图纵坐标为重量（mg）或重量百分数横坐标为温度（0C）气体，一般为氮气流速：40ml/min5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，终止温度和热失重量等）结构确证综合解析综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化分析数据，确证化合物的结构及构型。 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构（和构型）中某一个或某一部分问题。 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和构型）的全部问题。 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑问。 目　录 一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则 （一）概述 （二）原料药制备研究的一般过程 （三）原料药制备研究的基本内容 1、工艺的选择 2、起始原料和试剂的要求 3、工艺数据的积累 4、中间体的研究及质量控制 5、工艺的优化与中试 6、杂质的分析 7、“三废”的处理 8、工艺的综合