第二节环境化学物的一般毒性及其评价幻灯片.pptVIP

三、蓄积毒性作用 蓄积作用（accumulation)：当化学物与机体发生亚慢性接触，将反复进入机体，而且当进入的速度或总量超过代谢转化与排出的速度或总量时，化学物就有可能在机体内逐渐增加并贮留的现象。 蓄积作用是发生慢性中毒的物质基础 ； 一种外源化学物有无蓄积作用是评定该化学物是否可能引起潜在慢性中毒的论据之一，也是制定卫生限量标准时安全系数的一种依据。 （一）蓄积作用类型： 物质蓄积（material accumulation)：实验动物反复多次接触化学物后，用化学分析方法能够测得机体内存在该化学物或其代谢产物。 功能 ( 机能 ) 蓄积（ functional accumulation)：有的化学物在长期接触后，机体内虽不能测出其原型或代谢产物，却出现了慢性毒性作用。 功能蓄积可能是 ? 由于贮存体内的化学物或其代谢产物的数量极微，不能检出物质的蓄积 ? 或者是由于每次机体接触化学物之后所引起的损害累积所致 蓄积作用的检测有两类方法 理化方法：应用化学分析或其他技术测定化学物进入机体以后，在体内含量变化的过程 该方法可确定化学物的半减期，故可作为检测物质蓄积的方法 生物学方法：即将多次染毒与一次染毒所产生的生物学效应进行比较，故所测出的蓄积性不能区分功能蓄积和物质蓄积。 （二）蓄积作用的研究方法 蓄积毒性试验目的 1. 求出外源化学物的蓄积系数，了解蓄积毒性大小 2. 为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考 Ⅰ蓄积系数法原理： 蓄积系数(accumulation coefficient)：多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量[ED50(n)]与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量[ED50(1)]的比值，即： K＝ED50(n)/ED50(1) K＝LD50(n)/LD50(1) 在卫生毒理学实际工作中，蓄积作用试验多用小鼠或大鼠为实验动物，一般以死亡为指标，其K值计算公式如下： K= LD 50 (n）/LD 50 (1) LD 50 (n)表示引起一半动物死亡的累积总剂量 LD 50 (1)表示引起一半动物死亡的一次剂量 意义：K值越小，表示化学物的蓄积毒性越大 蓄积系数法由于分次染毒的设计不同， 分为： 1. 固定剂量法： ? 先测出1次染毒的LD 50（1），然后每天给予 1/10(1/20) LD 50 直到半数动物死亡为止， 此时总剂量即为 LD 50（n） 2. 剂量递增法： ? 实验开始时 ， 按 0.1 LD 50 × 4 天 ， 0.15LD 50 × 4天，0.22LD 50 × 4天， 0.34LD 50 × 4天，依次类推，最长28天， 试验期间，当化学物引起动物累计死亡一半时间即可终止，计算K值 虽然蓄积系数法具有一定使用价值， 但是某些外源化学物的慢性中毒效应，无法用K值表示 例如多数有机磷化合物是属于轻度蓄积(K5)，但当小剂量反复与机体接触后，红细胞与脑组织的乙酰胆碱酯酶可以持续降低，而且伴有一定程度的中枢神经系统症候 Ⅱ 剂量固定的20天蓄积法： ? 实验分为5组，包括阴性对照组和 1/20 LD 50 ，1/10LD 50 ，1/5LD 50 ，1/2LD 50 ，每组动物数10只，雌雄各半， 每日染毒1次，连续20天，观察每组动物死亡数 剂量固定20天蓄积试验评价标准 ? 各剂量组均无死亡，蓄积性不明显 ? 1/2LD 50 剂量组死亡，其他组无死亡， 则弱蓄积性 ? 1/20LD 50 剂量组无死亡，其他各组间死 亡数有剂量反应关系，则为中等蓄积性 ? 1/20LD 50 剂量组有死亡，各组间死亡数 有剂量反应关系，则为强蓄积性 Ⅲ 生物半减期法 ? 生物半减期法是用毒物动力学原理阐明外源化学物在机体内的蓄积作用特征。 四、局部毒作用 1.皮肤原发性刺激试验 2.皮肤致敏反应试验 3.光致敏反应 4.光刺激试验 5.眼刺激试验 6.其他粘膜刺激试验 7.替代（体外）试验 Photo by R. Grippo 四、急性毒性分级和评价 第三节 亚慢性、慢性毒性及其评价方法 Subchronic And Chronic Toxicity Tests 一、亚慢性毒性作用 (一) 概念 亚慢性毒性：是指机体连续较长期接触外源化合物所产生的中毒效应。 （二）亚慢性毒性试验的目的 1. 研究受试物亚慢性毒性剂量一反应（效 应）关系，确定其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）和未观察到有害作用的剂量（NOAEL），初步提出此受试物的安全限量参考数值 2. 确定受试物亚慢性毒性的效应谱，毒作