何振扬---肝-肾综合征.pdfVIP

肝-肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS ） 海南省人民医院重症医学科 何振扬 肝-肾综合征（hepatorena syndrome，HRS），又称功能性肾衰竭（functional renal failure，FRF），是慢性肝病患者出现进展性肝功能衰竭和门脉高压时， 以肾功能损伤、肾血流灌注减少和内源性血管活性系统异常为特征的一种综合 征，常伴有难治性腹水。它的特点是在肾内表现为肾血管显著收缩导致的肾小球 滤过率 （glomerularfiltratio rate，GFR）降低，在肾外则表现为因动脉舒张 占主导地位导致的总的体循环血管阻力和动脉压下降。HRS患者的肾脏缺乏形态 异常，肾小管功能正常，肾功能损害为功能性与可恢复性。 1 发病机制 HRS的发病机制非常复杂，目前主要有以下几种学说： 1．1 外周动脉血管扩张学说 根据外周动脉血管扩张学说， HRS系内脏动 脉舒张的极端表现形式，并且加剧了疾病的进程。 肝硬化初期，全身血管阻力下降被高动力循环状态 （心率增快和心输出量增 加）所代偿。随着疾病的进展和动脉血管扩张加重，这种高动力循环不足以纠正 有效循环血量的降低。低血压导致压力感受器激活，反射性兴奋交感神经系统和 肾素-血管紧张素，使血压恢复至正常或接近正常水平，同时伴有钠水潴留与腹 水形成。随后抗利尿激素分泌增加，出现水潴留和稀释性低钠血症。疾病的这一 阶段，交感神经系统和肾素-血管紧张素进一步激活，机体依赖交感神经、血管 紧张素Ⅱ、抗利尿激素和血管加压素的缩血管作用维持动脉血压。 由于NO和其他扩血管物质的局部释放，内脏血液循环对血管紧张素Ⅱ、去甲 肾上腺素和血管加压素发生抵抗，动脉血压就只能通过肾脏、肌肉、皮肤和大脑 等其他内脏血管收缩维持。HRS系疾病的终末阶段，此时，有效动脉血流量严重 减少并且出现严重的低血压，缩血管物质为维持机体内环境的稳定被强烈激活和 释放，导致肾脏血管收缩、肾脏灌注和GFR显著降低，临床上表现为氮质血症和 血肌酐升高。 循环中扩血管因子的增多被认为是肝衰竭内脏小动脉扩张的主要原因，这些 扩血管因子主要在内脏系统产生并由肝脏代谢。在严重肝病时，内脏局部扩血管 因子产生过多，以及肝脏对这些因子的灭活作用减弱或摄取减少（如门静脉高压、 门-体分流等），引发扩血管的效应增大。与此同时，内脏循环缩血管因子的产 量也相对不足，并且内脏循环在各种扩血管因子的作用下，对缩血管因子的敏感 性明显下降。以上两方面作用的最终结果是内脏小动脉的广泛舒张。参与内脏循 环动脉舒张的舒血管物质主要有一氧化氮、胰高血糖素、一氧化碳、Urotensin II 等。 1.1.1 一氧化氮（Nitric oxide，NO） 血液NO 浓度的增高一直被认为是 体循环和内脏血管扩张的主要原因。NO 具有扩张血管、抗血小板聚集、参与神 经信号传递和介导免疫应答等多种生物学效应。在肝衰竭患者，NO 在内脏局部 过量产生，一方面主要通过旁分泌方式引起内脏动脉的扩张，同时又使扩张的血 管床对缩血管因子如血管紧张素II、去甲肾上腺素、抗利尿激素和内皮素等的敏 感性下降，造成内脏血管的广泛扩张。动物实验表明，对门静脉高压大鼠的肠系 膜动脉进行体外灌注时，证实有过量的一氧化氮产生。而给予一氧化氮抑制剂则 可引起内脏血管和体循环血管收缩，这一效应在门静脉高压时明显高于正常对照 的动物。其它动物实验也表明一氧化氮合成酶抑制剂可以改善肝硬化腹水小鼠的 钠水潴留。在肝硬化患者体内，循环中NO的浓度与肝硬化严重程度及门静脉压力 呈正比。研究表明，门静脉血NO 浓度高于外周静脉血的浓度，进一步证实了内 脏器官及血管内皮细胞是NO 的重要产生场所。 NO 由L-精氨酸（L-arg）和分子氧在一氧化氮合酶（NOS）的催化下生成。 NOS 主要有三种存在形式：神经型一氧化氮合酶（nNOS）、内皮型一氧化氮合酶 （eNOS）和诱生型一氧化氮合酶（iNOS）。究竟是哪种NOS 引起门静脉高压时NO 活性增加是近年来研究的热点。目前证据表明，NO 的生成增加可能主要由eNOS 表达和活性的增加而引起。然而，在给予肝硬化患者同时应用选择性iNOS 抑制 剂（1400W）、非选择性NOS 抑制剂（L-NMMA）和去甲肾上腺素的研究中发现1400W 可以使患者外周血管产生收缩效应，而在健康对照患者中无此效应。但L-NMMA 和 去甲肾上腺素在肝硬化患者和健康对照人群中均可产生血管收缩效应，说明iNOS 在调节肝硬化血管阻力方面也