[医药卫生]胰岛素抵抗的治疗.pptVIP

胰岛素抵抗的治疗 大连医科大学附属第一医院 内分泌科 杜建玲 胰岛素抵抗概述 胰岛素抵抗（Insulin Resistance，IR）是一种病理生理状态 指Ins对其靶组织生物效应的敏感性降低 (正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态) 外周肌肉组织对Glu的摄取、利用降低，脂解作用增强 肝Glu产生及输出增加，在糖负荷时对Glu的摄取减少 IR 的临床意义 IR贯穿于2型糖尿病(T2DM)全过程，由单纯IR → IGT → T2DM早期、后期 IR存在于众多心血管代谢疾病，这些疾病集结于一身，称为 IR综合征(X 综合征、代谢综合征) IR还见于多种生理状态及疾病 妊娠、多囊卵巢综合征 单基因病如Ins受体基因突变 一些内分泌病，如肢端肥大症、库欣综合征 一些遗传综合征 治疗IR的重要意义 预防、治疗T2DM 预防、治疗代谢综合征 改善糖、脂代谢 改善胰岛B细胞功能 减少心血管并发症的发生率及病死率 IR治疗的原则和方法 基础治疗：改良生活方式， 健康合理饮食、降低超常的体重， 适于身体情况的持久体育锻炼。 药物治疗： PPARr激活剂----格列酮类：罗格列酮、匹格列酮 主要改善外周胰岛素抵抗。 双胍类：二甲双胍，主要降低肝糖输出。 血管紧张素转化酶抑制剂 ( ACEI )。 噻唑烷二酮类(格列酮类) 提高Ins敏感性，可用来治疗T2DM的药物 于DM动物模型可减轻IR、改善糖代谢 由于TZDs(他腙类药物)于实验动物可引起一些不良反应， 故合成过多种TZD衍生物以期提高疗效、减轻副反应 经过多年的临床前实验研究，最早进行临床开发研究者为曲格列酮(Troglitazone, TRG)，随后用于临床者为罗格列酮(Rosiglitazone, RSG)、吡格列酮(Pioglitazone, PIO) TRG用于临床后，对T2DM有效，可降血糖，用量较大时可降血脂。 观察到此药可损肝，在批准上市前安慰剂对照临床试验中，较安慰剂组伴有更多的转氨酶升高病例以及罕见的可逆性黄疸患者。 上市后的临床监测中，少数患者发生肝功衰竭，有作肝移植幸存及死亡的报道。 继欧洲停用TRG后，美国也于2000年3月停用，由于此药可引起严重肝毒性，而且经临床试验目前已有作用更强、肝毒性低的RSG及PIO。 在此以后，用于临床者主要为罗格列酮（RSG）及吡格列酮（PIO）。 格列酮类的作用机制 格列酮类的作用靶点为：过氧化物酶增殖体激活物受体(过氧化物酶体增殖活化受体，PPARs) PPARs属激素核受体超家族成员，是由配体激活的核转录因子 有PPARα、PPARβ、PPARγ三种亚型 格列酮类的靶点为PPARr 不同TZD与PPARr的亲和力不同，形成的TZD-PPARr复合体的空间构型亦有差异，其调控的靶基因亦不完全相同 TZDs激活PPARr的过程 TZDs激活靶组织中PPARr PPARr与维甲酸类受体(视黄醛X受体，RXR)形成异二聚体 后者与靶基因启动子区的PPAR反应元件(PPREs)结合 在无配体情况下募集共抑制因子(corepressors)，对转录起抑制作用 当TZDs与PPARr结合并使其构型发生改变时，共抑制因子解离，转而募集共激活因子(coactivors)，PPARr由转录抑制型转变为转录激活型 调控靶基因转录（脂蛋白脂酶、葡萄糖转运子-4等） 多种PRO合成↑，参与Glu转运和利用以及脂代谢过程 TZDs加强Ins信号转导 增加脂肪细胞、肝细胞中Ins受体的表达 阻止高血糖对受体酪氨酸激酶的抑制作用，促进Ins受体底物-1 (IRS-1)的磷酸化 增加人成熟脂肪细胞中磷脂酰肌醇-3激酶 (PI-3 K)的调节亚基(p 85 α 9I-3K)的表达 加强Cb1相关蛋白(CAP)基因的表达 CAP为一既能与cCb1，又能与Ins受体相互作用的信号蛋白，参与Ins刺激的cCb1(一种原癌基因产物)的酪氨酸磷酸化，在Ins信号转导中发挥重要作用 CAP为第一个被证实的参加Ins信号转导的PPARr敏感基因 TZDs调控脂肪细胞所产生的激素、细胞因子 下调瘦素(Leptin)的表达。瘦素作用： 脂肪细胞：刺激脂肪分解 胰岛B细胞：抑制Ins表达和分泌 影响Ins信号转导，参与IR的形成 下调TNFα表达。TNF α作用： 直接干扰Ins早期信号转导 抑制脂肪合成，增加脂肪分解 抑制GLUT-4的表达 增加PAI-1的分泌 减少PAI-1的分泌 PAI-1升高为IR的特征之一 PAI-1增加患心血管疾病的危险性 TZDs增强外周组织对Glu的转运 TZDs提高Glu转运子-4 (GLUT-4)的含量及活性 可为TZDs的直接作用，或代谢改善的结果