生态毒理学 第三章 毒物的分子效应与毒理学机制PPT.ppt

癌细胞的生成与机制,陈键民-P38-39 酵母中存在一种铜专一MT，蚯蚓中存在一种镉专一MT，牡蛎和蚌类中也具有相似功能的MT异构物 当特定的金属受到关注时，这些特征性生物标记物就可以发挥作用 陈键民39 陈键民40/顾祖维305 多氯联苯、多溴联苯、氯酚 陈键民154/顾祖维305 体内屏障的一些解剖生理学结构特性（李建政P23） 孟紫强P106-109 李建政P38-42 ③有机氯杀虫剂 随着DDE的蓄积，加强了对酶活性的抑制 DDD可抑制肾上腺皮质分泌激素，产生性别畸变 ④有机磷杀虫剂 ⑤有机金属（有机锡） 环境因子对于毒物效应的影响 ●温度效应 ●湿度效应 ●光照 ●环境pH值 ●氧化-还原电位Eh 生物因子对于毒物效应的影响 ●植物效应（种类、生态型、生长部位、阶段） ●动物效应（遗传因素、性别、生长发育阶段、健康状况、生活方式、营养条件） ●多因子联合效应（非生物因子、生物因子、多种因子交互） 混合功能氧化酶MFO 细胞色素P-450单加氧酶是与内质网膜结合的血红素蛋白,阶段Ⅰ反应中外来化学物质的氧化反应都与细胞色素P-450单加氧酶系统有关。 MFO是通过改变外来化学物质的结构而影响其毒性,既可以产生某种特定的无毒化合物也可大大增强某化合物的毒性. MFO系统是由不同基因位点编码的具相同功能的酶的不同形式的集合.大多数动植物体内都有这种系统,它可以改变非极性有机化学物质的毒性(通常将其转变为更具极性进行降解的方式).许多PAH与卤化物都可诱导MFO产生活性. MFO常被用做有机化合物在生理生化水平上的生物标记物 细胞色素P-450酶通过催化氧化反应合成并降解动物体内的内源化合物(类固醇,前列腺素,脂肪酸和其他生物分子)同时对于外源污染物的毒理作用和排泄过程起到非常关键的作用.不同的P-450蛋白质决定不同的细胞,器官,个体以及种群会发生哪些酶促反应. PAH、含氯碳氢化合物、多氯联苯、二垩英、造纸厂废水中的有机化合物 细胞色素P-450的诱导受许多因素的影响,包括环境温度,目标暴露毒物和生物体重、动物性别等等。当将这些可以改变它的因素考虑在内时,细胞色素P-450的诱导就是一个非常有效的生物标记物,被作为多种污染物的大量暴露的指示。 应激蛋白 细胞应激反应：指对作为细胞蛋白质的保护和再利用系统的关键蛋白质的有序诱导的反应。 可以在热、缺氧、某些金属、外来化学物质、乙醇、砷化钠或者紫外线辐射的影响下引发。 应激蛋白：指参与减少与热、缺氧、紫外线辐射、砷、金属及某些外来化学物质等应激源有关的蛋白质损伤的一组蛋白质。 蛋白毒性：指蛋白质损伤的毒性。 分子伴侣：指结合蛋白质并指导其正确折叠和聚集的应激蛋白,其亦可防止蛋白质变性和凝聚,促使它们重新折叠为具有功能的结构 主要应用在应激蛋白90、应激蛋白70上，是始终存在的，应激蛋白90在没有应激源时就有较高浓度；应激蛋白70正常条件下浓度较低 具有显著蛋白毒性的物理和化学物质均可诱导应激蛋白。不同分子量的应激蛋白,应激蛋白90、应激蛋白70、低分子量热休克蛋白（LMW）、分子伴侣60（cpn60）和泛素产量的提高由变性的蛋白质引发,以保护、修复或引导细胞中的蛋白质分解 应激蛋白识别变性蛋白富含憎水的缩氨酸的暴露部分,并与之结合,在应激蛋白90和应激蛋白70的帮助下,变性或凝聚的蛋白质展开,然后重新正确折叠恢复功能。损伤后不能被恢复的蛋白质与泛素结合,泛素帮助它们移动到溶酶体以完成最后的分解 作用方式 各种应激蛋白浓度的增加被用于一般细胞应激反应的生物标记物 不同的应激源所诱导的各种应激蛋白的程度不同，应激蛋白的诱导模式被用做该诱导反应的生物标记物 谷胱甘肽转移酶是存在于细胞质和微粒体里的阶段Ⅱ酶,它通过结合作用把谷胱甘肽加到外来化学物质或其它代谢产物上。其诱导活性和结合产物的浓度被作为生物标记物。 结合酶 磺基转移酶，存在细胞质中，可以使硫酸盐与化合物结合，进行S转移 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶，存在细胞质中，可以催化葡萄糖酸与亲电子的外来化合物及其代谢物结合，如萘的生物转化 谷胱甘肽具有阶段Ⅱ结合作用底物和抗氧化剂的双重作用。 氧化应激：指氧自由基（O2-，H2O2 和OH）对生物分子的损害 氧化应激抗氧化反应 在有氧代谢过程中分子氧与产生能量的过程结合,是氧化应激反应产生的基础 氧自由基可引起脂的过氧化,多链不饱和脂的氧化反应,导致膜功能紊乱 许多环境污染物可通过生物体的氧化还原循环，使还原剂被氧化，同时产生氧自由基 自由基可以与许多生物分子形成共价键;可以与膜的组分酶和受体共价结合改变其功能和结构;与蛋白质和其它生物分子的巯基反应造成损害,影响其功能，这些影响涉及核酸、膜脂、蛋白质（包括蛋白质金属中心）氧化 生物通过制造与氧自由基反应的抗氧化剂或者制造可以减少氧自