胆管癌的分子网络及肿瘤微环境.docVIP

精品论文 参考文献 胆管癌的分子网络及肿瘤微环境 胡迪 吴佩（皖南医学院附属弋矶山医院胃肠二科 241000） 　　【摘要】胆管癌(CCA)的临床复杂性,解剖分子多样性和异质性是评估靶向治疗的一个重大的挑战，肿瘤细胞增殖的分子和细胞机制多样性仍是临床关注的关键问题。此外，由于CCA 经常发生在炎症环境中(肝硬化和胆管炎)，其细胞机制或肿瘤微环境可能促进恶性肿瘤发生进展，从而导致其异质性。本文旨在强调肿瘤干细胞和外周肿瘤微环境间的动态关系，这可能为CCA 的多靶向治疗提供更多新选择。 　　【关键词】胆管癌 ；癌症干细胞；肿瘤微环境。 　　【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11-0569-02 　　胆管癌(CCA)是一种具有高度恶性和异构性胆管上皮细胞腺癌。 　　CCA 发生在胆管上皮，常并发肝细胞癌(HCC)。在过去的二十年里,CCA 的发病率和死亡率在全球快速增长，约占原发性肝癌的10%，其中70%的患者处于进展期和发生转移，无法手术切除肿瘤，这些患者的5 年生存率为0% - 10%。CCA 可能有多个细胞起源,这些导致了肿瘤的异质性和复杂性。独立的起源、肝细胞谱系,包括双电位的HPC,非肿瘤细胞的分化,甚至成人肝细胞自发恶性转化都可能导致CCA。然而,随着越来越多的分子研究发表,许多新的有前景的治疗将传统的临床管理变得更加复杂,强调需要更多个性化的方法。这些途径可能涉及针对微环境，如肿瘤基质间,包括抑制CAFs,MFs, and TAMs 信号以及针对CSC-niche。为了开发CCA 新的治疗靶点，阐明肿瘤干细胞样特性的病理和临床特点至关重要。尽管CCA分子和表型异形性，本文旨在强调促进和维持CCA 干细胞样的信号通路及微环境。 　　1.Notch 通路经典Notch 信号通路是一个高度保守的通路，调控着细胞的分化、增殖和凋亡及干细胞(包括肝前体细胞)和异形胆管细胞[ ]。在哺乳动物中，Notch 受体(Notch1 - 4)由5 个配体激活(JAG1、JAG2、DLL1,3,4),负责转换下游目的基因,如Hes1 和Hey1。Notch 受体1，3的表达与CCA 进展和存活率密切相关，而Notch 受体1，4 在肝细胞癌HCC 中的过表达可能起到致瘤作用。因为Notch 信号可以导致CCA 或肝细胞癌，Villanueva 等发现下调Notch 通路HPCs 能够依据不同的微环境分别分化成肝细胞或胆管细胞。Zender 等研究表明小鼠肝脏内的Notch 胞内结构域（NICD)过表达可导致肝内胆管癌(ICCA)的发生和发展[1]。 　　2.Wnt /beta;-catenin 信号通路Wnt /beta;-catenin 通路在胚胎发生中起着至关重要的作用，它的激活是维持细胞新陈代谢的必要条件。Wnt 的卷曲受体配体结合,促进beta;-catenin 易位,TCF / LEF1 同时激活和感应等肝癌关键基因，如c-Myc, cyclin D1, Survivin.。值得注意的是,58%的CCA 表达beta;-catenin，其中有8%beta;-catenin 发生突变,这可能促进了HPC 分化，也被认为是CCA 进展的决定因素。此外,Wnt 表达可以被常用的原始标记刺激，,如CD133 和EpCAM[2]。 　　3.Hedgehog 信号通路Hedgehog(Hh)信号通路与胚胎发育，细胞分化和干细胞生物学相关的通路。激活Hh 通路不仅可以导致肝细胞癌，还促进CCA 增殖和生存。事实上,60%的肝癌有SHH 的过表达，是肝脏Hh 通路的主要配体。重要的是,在干细胞多样性环境中，Hh 可以促进HPC 扩散。此外,SHH 可以调节PDGF-BB 和 JAG-1[3]。在胆管结扎模型,谢等证明受损Hh 信号，抑制Notch 通路,Hh 和Notch 合作可以调控成人肝脏细胞修复[4]。 　　4.Hippo 信号通路Hippo 通路是高度保守的级联反应通路，参与了胚胎发育和肿瘤生成的多个事件，还有证据表明在调控干细胞中起重要作用，如HPC[ ]。最近Lu 等发现受Hippo 通路减少的影响，在肝细胞中差异调控转录主要参与细胞运动和免疫反应。这一发现与炎症或椭圆形细胞反应是一致的,均发生在肝损伤，肝细胞增殖减弱的情况下[5]。此外,李等研究表明,在肝脏中未成熟的前体细胞数量显著增多，从WW45 Liv-cKO 老鼠获得的肝脏明显大于对照组。事实上,WW45Liv-cKO 老鼠的肝肿瘤/CHC 大量存在于变形的卵圆细胞中。同时，Kim 等提供的临床和病理证据表明YAP1(Yes-associated protein1,Hippo 主要效应器)常在具有干细胞相关标记的HCC 和C