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第四十三章 人工合成抗菌素 Artificial synthetic antibacterial drugs    一﹑喹诺酮类抗菌药 二﹑磺胺类抗菌药 三﹑其他合成类抗菌药 * * * * * * 第一节 喹诺酮类药物 一、概述 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1973） 第三代（含“F”） 1990年前上市：诺氟沙星（1979）、环丙沙星 、 氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 氟罗沙星、司氟沙星等 替马沙星 （可致肾衰、肝脑毒性） 格帕沙星 （心血管毒性） 1997年后：（第四代）莫西沙星、加替沙星、格帕沙星、 克林沙星 已撤出市场 基本母核：4-喹诺酮 侧链上连上不同的基团，形成抗菌活性、脂溶性等不同的药物 ㈠构效关系 1.增强抗菌活性 C6引入氟，氟喹诺酮类 2.扩大抗菌谱 N1引入环丙基，环丙沙星等 3.提高药物脂溶性 C7引入甲基哌嗪环，氧氟沙星 4.光敏反应 C8引入氟或氯，司帕沙星、洛美沙星 5.中枢神经系统毒性 与C7取代基团有关 （二）抗菌作用 广谱杀菌药 （1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、 衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） （2）PAE较长 （3）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 抗菌作用机制 1、通过抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡。 DNA回旋酶是喹诺酮类抗G-菌的重要靶点 哺乳类动物：拓扑异构酶Ⅱ（topoisomeraseⅡ） 2、抑制拓扑异构酶IV 是喹诺酮类抗G+菌的重要靶点， 拓扑异构酶IV具有解环连活性。 3、其他 抑制细菌RNA及蛋白质合成； 诱导菌体DNA错误复制，造成基因突变，导致细菌死亡； 使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶，产生溶菌作用 。 （三）耐药性：存在交叉耐药，有增长趋势 机制 ? 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力? ? 细胞膜通透性? （通道蛋白的改变或缺失）菌体内药物浓度? ? 主动排出机制 ④ 质粒介导耐药：耐药质粒上基因编码产物可保护回旋酶或是染色体突变率增高。 （四）临床应用： 广，用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、肠道感染及G-杆菌所致各种感染；可作为青霉素和头孢菌素等治疗全身感染的替换药。 1、泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等——显效 2、肠道感染：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒，旅行性腹泻 3、呼吸道感染：（肺炎球菌、支原体、衣原体）肺部及支气管感 染，嗜肺军团菌引起的军团病 4、其他：骨骼系统感染： 骨髓炎、关节感染； 敏感菌引起的五官科感染、伤口感染； 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）等。 （五）不良反应：少 1、胃肠道反应： 较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适等。 2、中枢神经系统 ： 兴奋症状，焦虑、失眠、耳鸣、偶 致幻觉、和精神异常等。可能是药物抑制了GABA与 其受体的结合。不宜用于有精神病或癫痫病史者。 3、过敏反应 ： 药疹、红斑、光敏性皮炎 4、心脏毒性：罕见，严重，Q-T间期延长 5、软骨损害：对幼年动物负重关节的软骨有损伤作用， 可致关节痛、关节水肿等。 不宜常规用于婴幼儿，禁用于孕妇及哺乳期妇女。 诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为35~45%，血浓度较低 主用于肠道、尿路感染，效果好 亦用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染，疗效一般 常用药物 环丙沙星(ciprofloxacin)