果糖在肾脏病中作用的研究进展.docVIP

果糖导致肾损伤的机制及防治研究进展 陈晓欢1*，顾乐怡2，丁小强1 果糖作为食品添加剂，近年来大量使用。越来越多的研究发现过量摄入果糖在一些慢性病（包括代谢综合征、糖尿病、慢性肾脏病、心血管疾病等）的发病和疾病进展中发挥了重要的作用（1）。通过饮食摄入是外源性果糖摄入的主要来源。细胞内葡萄糖由醛糖还原酶催化产生山梨醇，进一步由山梨醇脱氢酶催化生成果糖，是内源性果糖产生的重要途径（2）。细胞内的果糖大部分在己糖激酶的作用下，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特异性的1-磷酸果糖醛缩酶（醛缩酶B）的催化下生成磷酸二羟丙酮和甘油醛，从而进入三羧酸循环。果糖的另一代谢途径是果糖激酶作用下，通过消耗ATP形成AMP，最终经嘌呤氧化还原酶（XOR）产生尿酸（2-5）。最近的临床研究观察显示果糖摄入和慢性肾脏病之间存在关系，一些基础研究也揭示了果糖在肾脏病的发病和进展中可能发挥作用。本文就此做一综述。 一、人体内果糖的来源 天然的果糖广泛存在于苷蔗、甜菜、蜂蜜和大多数水果中，然而人工合成的果糖则被广泛应用于食品工业，包括在各种饮料中添加的高果糖谷物糖浆（1，4）。外源摄入是体内果糖的最主要来源。摄入的果糖与肠粘膜上皮细胞葡萄糖转运蛋白（GLUT）5结合后能顺利被吸收，并通过GLUT2、GLUT5和其它转运蛋白进入细胞内。肾脏近曲小管上皮细胞中表达GLUT2和 GLUT5转运蛋白（2，3，5，6），因此肾小管上皮细胞也可以重吸收果糖。近期Fukuzawa T等（7）发现肾脏表达钠/葡萄糖协同转运蛋白5（SGLT5）诱导肾脏对果糖进行重吸，而敲除SGLT5基因的小鼠尿糖增加，肝脏脂肪代谢异常。提示肾脏重吸收果糖对于体内正常的糖代谢，脂质代谢均有重要的意义。除了外源性途径，机体通过代谢产生果糖称为内源性果糖。在人体神经细胞、红细胞、肾脏近曲小管上皮细胞中存在醛糖还原酶，该酶在多元醇通路中催化葡萄糖生成山梨醇，山梨醇进一步在山梨醇脱氢酶作用下转化成果糖，这是内源性果糖的主要产生途径（3，4）。糖尿病患者中这一代谢反应可能具有更重要的意义。2型糖尿病患者血清中的山梨醇水平远高于普通人群，那么推测内源性果糖产生可能会明显增加（8）。 二、果糖与全身炎症反应 众所周知，全身的炎症反应不仅加速慢性肾脏病的进展，而且与慢性肾脏病患者的死亡率增加相关（9，10）。 近期的研究表明短期内摄入大量果糖导致脂质代谢紊乱以及微炎症状态。Jameel F等（11）发现健康人摄入果糖后，血糖水平没有显著变化，但血清总胆固醇、低密度和高密度胆固醇均较摄入葡萄糖和蔗糖后明显升高，同时果糖组的健康人超敏C反应蛋白出现显著升高。其实在肥胖患者或长期摄入果糖的人群中也发现，果糖摄入显著增加这些人群的超敏C反应蛋白水平（12，13）。 Leibowitz A等（14）发现高果糖饮食喂养SD大鼠5周，导致大鼠甘油三酯水平升高3.8倍，大动脉和动脉周围脂肪组织中的自由氧簇产生增加2.8倍，内皮细胞粘附分子表达增加2.4倍。而且从高果糖饮食大鼠体内分离的调节性T细胞，产生IL-10的能力减少62%，提示高果糖饮食不仅增加了促炎症的信号分子和粘附分子，而且还削弱了抑炎症细胞、即调节性T细胞的功能。这些结果提示短期大量摄入果糖或长期摄入果糖都可能和全身的炎症反应相关。 高果糖饮食诱导全身炎症反应的机制并不十分清楚，近期研究发现摄入过多的果糖影响机体脂肪细胞的分化，脂肪组织可能参与了炎症的调节。SD大鼠进食高果糖饲料6周后腹腔脂肪中存在更多的中性粒细胞浸润（15）。也有研究证明高果糖饮食调节脂肪前体细胞的成熟和分化，也影响脂肪细胞分泌抗炎症细胞因子（脂联素，白介素-10）和促炎症细胞因子（MCP-1，白介素-6，肿瘤坏死因子）的平衡（1）。这些结果均提示脂肪细胞也参与了全身的炎症反应。 三、果糖对肾脏固有细胞的作用 果糖不但影响全身的炎症状态，而且作用于肾脏固有细胞。在人类肾脏近曲小管细胞株HK-2细胞中发现，果糖通过果糖激酶（KHK）磷酸化，消耗ATP形成AMP，并且由嘌呤氧化还酶催化生成尿酸。果糖可以诱导HK-2细胞发生氧化应激反应，最终导致单核细胞趋化因子-1（MCP-1）表达增高，而敲除果糖激酶后抑制了果糖诱导的尿酸和氧化应激产物产生增加，使用抗氧化药物或抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化和嘌呤氧化还原酶，也可以最终阻止MCP-1的分泌（5）。这些结果提示果糖可以通过果糖激酶（KHK）磷酸化和氧化应激诱导HK-2分泌趋化因子。Queiroz-Leite GD等（16）在LLC-PK1细胞中观察到使用果糖刺激后，细胞内cAMP水平升高，钠氢交换子3（NHE3）的552位丝氨酸发生磷酸化，从而影响了NH4Cl刺激后的pH恢复速率。因此认为果糖通过调节NHE3，从而增加肾近端小