第四章遗传毒物在体内代谢转化.docVIP

p71 第四章遗传毒物在体内的代谢转化 第一节几个基本概念 包括环境遗传毒物在内的外源化学物的体内代谢转化过程，对于毒理作用的表现十 方面的种属差异，对这个问题的了解将极大地影响我们将动物实验数据向人类作出的合 理外推；其次，个体的年龄、性别、营养和健康状况等方面的不同，也会影响到代谢能力差 异；特别重要的是不同个体遗传背景方面的差异，不同人种集团(group)或不同地域居民 都将会导致不同个体经历同一毒物同一剂量水平暴露后生理反应的明显差异[1]。 1．生物转化(biotransformation) 环境物质，包括众多遗传毒物，通过消化道、呼吸道和皮肤等途径进入机体后，在体内 为生物转化，也有称为代谢转化的。参与催化外源物质生物转化的酶称为外源物质代谢 酶。由于生物体面临的化学外环境千变万化，在质的构成和量的水平上都处于动态变化 中，特别是相当一部分环境化学物是原先自然界所没有的，主要是从西方工业革命开始以 来的几百年内，尤其是进入20世纪以后，作为人类活动的结果才引入地球环境的。适应 的底物谱，底物专一性一般不是非常严格，可以催化结构相关甚至并不相关的许多化合物 NN基N--般都构成家族或超家族，家族内不同成员编 (同工酶)，各有其最适底物谱，其底物谱之间又互相覆盖。③除了个别基因在 原则”。 2．代谢减毒(metabolic detoxification) 人体每天通过食物、饮水、呼吸或皮肤接触吸收的环境有害物质，包括各种遗传毒物， 水溶性，实际上除了少数环境遗传毒物本身具有较大极性外，绝大多数是高脂溶性，必须 通过代谢反应改变分子结构以便增加极性。一般说来，为了达到有效的减毒，代谢过程往 往具备(或部分具备)以下特征：①代谢产物必须有足够的水溶性。②代谢产 有害效应较弱，不至于造成严重的毒理作用。③有关的酶系必须具有较广的底物谱。并 非所有的代谢过程都能导致外源物质毒性的减弱或消除，在有些情况下，代谢过程恰恰使 代谢物的毒性比母体化学物更高，或表现新的毒理效应。 p72 3．生物活化( bioactivation) 生物活化又称代谢活化( metabolic activation)遗传毒性物质或其代谢中间物分子的 DNA链上的亲核中心产生共价结合是启动(initiation)化学致癌 ( promotion)和进展(progression)中也起到一定的作用。大 子的“最终致癌剂”( ultimate carcinogen)才得以表现致癌 4．代谢基本过程 遗传毒性物质在体内的代谢过程基本上可分为两大阶段，即所谓的工相反应和Ⅱ相 4 -1）。外源化学物质的体内代谢通常是通过环环相扣的一系列步骤完成 作用要求化合物分子上具有适当的功能基团，这些功能基团必须通过专门的代谢步骤引 入或予以暴露，这个功能基团化的过程通常就称之为工相反应，随之的结合反应则称之为 Ⅱ相反应。根据所引入或予以暴露的功能基团的性质，这些基团又可分为亲电子的和亲 核的两大类，环氧桥（环氧化基团）和a，一不饱和羰基是典型的带亲电子碳原子的结构； 子对象，如脱氧核糖核酸、核糖核酸以及蛋白质等生物大分子结合，导致致突变性和细胞 毒性，一般说来，亲核物质不与体内生物大分子共价结合，对生物体危害效应一般也比较 小。Ⅱ相结合反应通常终止了亲电子物质和DNA以及蛋白质共价结合或与受体结合的 表了机体的减毒倾向[2]。 4-1遗传毒性物质基本代谢过程 I Ⅱ相代谢反应 定义 主要包括的反应类型 定义 主要包括的反应类型 将非极性，脂溶性的 物质转变为更具极 性的物质，通过I相 反应引入相应的功 能基团，为下一步Ⅱ 相反应的结合反应 创造条件 1．氧化反应：环氧化作用、羟基化作 用；O、N、S去烷基化作用，以氧取 代杂原子；脱氢作用 2．还原反应：重氮还原、N还原、羰基还 原 3．水解反应：酯水解、胺水解、环氧化 物水解 外源物质及其代谢中间 物与某些内源物质分子 的结合反应。产物往往 更富亲水性，也就更容易 以水溶形态被排出体外 1．谷胱甘肽结合 2．葡糖醛酸化 3．硫酸盐化 4．乙酰化 5．甲基化 第二节 I相代谢反应 一、氧化一还原反应 1．依赖于细胞色素P - 450的单加氧酶系 就其最佳底物的数量及可催化代谢反应的多样性来看，在所有和I相代谢反应有关 P - 450的单加氧酶系（cytochrome P- 450 - dependent mon∞xygenases)所起的作用最重要。其核心部分是细胞色素P一450(cytochrome P一450．EC l．14．14．1)，几乎所有的人体组织器官中都