DNA甲基化与基因组印迹的研究进展.docVIP

基因组印迹的研究进展 [摘要] 基因组印迹（genomic imprinting）是指在配子或合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达活性。为一种后生论修饰。目前在人类和小鼠中坚定的印迹基因已超过25个，它们具有一些共同的特点，如印迹基因分布的群集性，复制的不同步性，表达的时空特异性，遗传的保守性及编码RNAs等。基因组印迹的分子机理与印迹基因的甲基化尤其是CpG岛甲基化密切相关，特异性甲基化区域在印迹基因的表达中具有重要作用。基因组印迹基因与胎儿和胎盘的生长发育及细胞增值有关，正常印迹的改变可引起包括肿瘤在内的多种遗传性疾病。 [关键词] 基因组印迹 印迹基因 甲基化 CpG岛 基因组印迹是一种非孟德尔遗传现象, 经典孟德尔遗传学认为所有父系及母系等位基因有同等表达，但随着对遗传学研究的深入，人们发现了一种被称为基因组印迹的非孟德尔遗传现象，它是指在配子和合子发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中的两个亲本来源的基因有不同的表达活性，又称遗传印迹或亲代印迹或配子印迹。它是一种伴有基因组改变的非孟德尔遗传形式，可遗传给子代细胞，但并不包括DNA序列的改变， 至今，在人类和小鼠中鉴定的印迹基因已超过25个，它们具有一些共同的特征，印迹基因的甲基化可能是基因组印迹的分子机制，特异性甲基化区(DMRs)是控制印迹表达得的重要因素[1]。印迹基因中大多数在生长和分化中起重要作用，而且可引起一些人类遗传性疾病和肿瘤发生。我想从基因印迹的发现，印迹基因的特征及其生物学意义上谈一下我的认识。 1基因组印迹基因的发现 基因组印迹基因的发现最初开始于对全基因组的研究，接着是对个别染色体和染色体区域的研究，最终到鉴定特异的印迹基因。1989年，Swain和Lende等人发现了一个特异的印迹基因，但它并不是一个内源性基因。他们发现融合了免疫球蛋白增强子的C-myc转基因如来自父本，则在一些组织中表达，如果来自母本则表现为转录沉默，而且这些母源拷贝被甲基化。目前还发现了一些父源转基因甲基化的现象，但转录沉默现象比较少 DeChiara Efstradiatis等人通过基因剔除技术破坏小鼠胰岛素样生长因子 ( Igf2 )基因发现了第一个内源性印迹基因，若被剔除的等位基因源于父本，则动物表现为侏儒，相反如为母源则无特殊表型，这些本身剔除了等位基因的雌鼠，其子代大小正常，原位杂交及RNase保护试验均证明剔除了父本等位基因的小鼠其组织中不表达Igf2，这些实验表明Igf2被印迹而且仅父源等位基因正常表达。这是一个里程性的研究，因为它们不仅表明基因组印迹可影响正常内源性基因，而且表明印迹具有组织特异性调节作用 在Igf2基因发现的同时，人们发现小鼠甘露糖6一磷酸/胰岛素样生长因子2型受体(M6p/Igf2r)基因也为印迹基因，其母源基因表达[2]。有趣的是，lgf2和M6p/Igf2r在生化水平上相互作用，当小鼠M6p/IIgf2r基因突变后，母源杂合子或纯合子胎鼠生长增加约30 %，这些表明，IgF2和M6p/Igf2r印迹基因在胚胎发育和胎儿生长中都有重要作用[3]。目前在人类和小鼠中已鉴定了25个印迹基因，而且新的印迹基因仍在不断的鉴定，如最近又发现了IAC/plagl1和Tih 1等新基因 2印迹基因的特点 2.1印迹基因分布的群集性 目前已知的一些印迹基因在基因组中的分布不是单一基因分散分布，而具有一定的群集性倾向，在这些群集区，父源和母源印迹基因均可找到。最大的印迹基因群集区之一位于小鼠7号染色体末端和人类11p15.5处，在约1 . 5 Mb的群集区内有6个印迹基因，在群集区的末端有3个母源表达基因:p57Klp2, Kvlqtl和Mash2，中间为两个父源表达基因Insulin-2 ( Ins-2)和Igf2，在下游90 kb处为一母源表达基因H19[4，5]。 另1个研究较多的印迹基因群集区位于人类15号染色体，由于该区与PWS和AS两种人类遗传疾病有关，因此人们对这一群集区很感兴趣，目前已发现在此群集区至少包括ZNF127,VBE3A,SNRPN,PAR-SN、PA R5、PAR1、NDN(necdin)、IPW、GABRG3、GABRB3 , GABRA5和FNZI 27等12个印迹基因,小鼠2号染色体远端Gnas位点处也有一印迹群，包括4个印迹基因:Nesp, Nespas, Gnasxl, Gnas，它们可形成一个印迹转录单位[6，7]。 最大的印迹基因群集区为X染色体本身，在真兽亚纲哺乳动物中雄性动物所有体细胞中两条染色体中的一条失活形成X连锁基因的剂量互补效应[8