NF-KB及脑缺血炎症损伤及中药干预作用.docVIP

NF-KB及脑缺血炎症损伤及中药干预作用摘要：脑缺血可诱导NF-KB的激活，NF-KB通过调控多种基因的表达参与了缺血后的炎症反应，在缺血性脑损伤中具有重要作用。针对NF-KB作为治疗脑缺血损伤的靶点对有效防治脑缺血炎症具有重要的理论和临床意义。 关键词：NF－kB：脑缺血；炎症 中图分类号：R249　文献标识码：A　文章编号：1673-7717(2007)11-2260-04 脑缺血后的炎症反应是目前脑血管病研究的热点，研究表明，脑缺血缺氧可激活大量炎症细胞释放炎症介质，从而加重局部脑组织损伤。如何调控炎症细胞激活和炎性因子释放，成为减轻缺血性脑损伤一个非常重要的环节。核转录因子-kappa B(muclear factor-kappa B，NF-KB)是目前发现的与炎症有关的重要转录因子之一，参与多种细胞因子和炎症介质的转录调节。本文综述了近年有关NF―KB与脑缺血炎症损伤及中药干预作用的研究。 1　NF―KB的分子生物学特性 NF-kB是在B淋巴细胞中检测到的能与免疫球蛋白K轻链基因增强子上一段10bp核苷酸序列特异性结合的核因子，广泛存在于真核细胞内，参与多种基因的转录调控，与炎症反应、免疫应答以及细胞凋亡等生理病理过程密切相关。 1.1　NF-KB的结构特点NF-KB／Rdl家族成员主要包括RelA(p65)、RelB、C-Rel、NF-KBl(p50)和NF-KB2(p52)。NF－KB由各种同源和异源NF－KB／Rd蛋白二聚体构成，其中发挥作用的主要是p50／p65异源二聚体。同源二聚体则被认为抑制目的基因的表达，如P50／p50和p52／p52 1.2　NF－KB的生物活性细胞处于静息状态时，NF－KB／Rel家族与其抑制蛋白IkB结合，以三聚体形式存在于胞浆中，不具有调节基因转录能力。各种刺激信号可激活IKB激酶IKK，导致IKB发生磷酸化并降解，形成有活性的NF-KB，迅速转移到核内，与DNA上相应的KB位点特异结合，促进相关基因转录和表达。而IKB又可进入细胞核，与NF-KB结合返回到胞浆，形成负反馈作用控制NF－KB的激活。 2　脑缺血过程中炎症级联反应 正常大脑中，血脑屏障可以抑制炎症应答和阻碍炎症细胞的浸润，但脑缺血后，血脑屏障被破坏，存在于血管系统的促炎性分子开始表达。在数小时至数天内逐步发生炎症反应，表现为微血管通透性增高、白细胞浸润等。脑缺血是如何引起炎症发展的目前尚不清楚，但可以明确的是这一过程包含着血管结构和炎症细胞的相互作用。伴随着早期白细胞浸润，其他炎症介质显著积累，启动复杂信号转导途径，导致内皮细胞表面各种黏附分子表达。同时，聚集的炎症细胞释放氧自由基、蛋白水解酶及细胞激动素等，直接损伤内皮细胞导致血脑屏障破坏，使外周血单核细胞易于黏附内皮，最终游移到受损脑组织。炎症介质可加重脑缺血损伤，抑制白细胞浸润和细胞因子释放具有明显的神经保护，作用。细胞内炎症介质的诱导作用受NF－kB调节，而NF-KB则直接受泛素一蛋白酶体途径的调节。 3　NF-KB与脑缺血炎症反应 3.1　脑缺血炎症时NF-KB的激活脑缺血能诱导NF-KB的激活，参与脑缺血后的炎症反应。多种炎症递质基因的启动子和增强子中包含KB位点，如细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、E-选择素、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-l，VCAM-1)、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL、8、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和环氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，这些促炎因子促进缺血区白细胞浸润，进一步诱导缺血性脑损伤。NF－KB还存在于脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中，当中枢神经系统缺血时，可被特异性激活，参与脑缺血损伤的炎症过程。脑缺血时，p53和细胞因子，特别是TNF和IL-1参与NF-KB的激活。另外，NF-KB的激活也受谷氨酸受体和ca2通道的影响。Nurmi等研究发现，大鼠局灶性脑缺血24h后，NF-KB的转录活性增加了260％，p50-／-小鼠比正常鼠脑梗死体积缩小41％。Murakami等用双侧颈总动脉结扎方法观察小鼠，发现NF-KB在脑缺血后12h被激活。Stephenson等在大鼠缺血半球发现p50和p65特有的免疫活性，而对侧未缺血半球却没有，提示缺血会使NF－KB激活，说明在脑组织遭遇缺血时会使NF－KB激活，并在细胞死亡中起重要作用。还有一些研究认为，NF-KB能保护神经元免受损伤，Duckworth等用p50基因敲除的小鼠做大