Notch信号在表皮及皮肤疾病中探究进展.docVIP

Notch信号在表皮及皮肤疾病中探究进展Notch信号通路是人体重要信号通路,其信号分子在机体内的各个器官中均有表达,其作用涉及细胞周期调节、细胞增殖及凋亡。皮肤作为人体重要的器官,在人的生命活动中一直不断的更新。据近期一系列研究报道,在包括角质形成细胞等多种表皮细胞的表面,Notch及其配体均有大量表达,且特异性的Notch信号活化在维持皮肤细胞自身更新及分化过程中起重要作用。本文就Notch信号在表皮及皮肤疾病中的研究进展和现状综述如下。 1Notch信号通路 1917年,Morgan及其同事在果蝇体内发现一种基因,该基因的部分功能缺失会在果蝇翅膀的边缘造成一些缺口,故将该基因命名为Notch。随后科学家们发现,从无脊椎动物到有脊椎动物的多个物种都存在Notch的表达,而且,其家族成员的结构具有高度的保守性,在调节细胞的发育和分化中都起着关键的作用。 Notch受体及其配体属于I型膜蛋白。人类细胞共有四种Notch受体(Notch-1～4),由胞外亚基和跨膜亚基组成,两亚基之间通过钙离子依赖的非共价键结合成异源二聚体。其胞外亚基存在不同数量的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)样重复序列和3个家族特异性的重复序列,其主要功能是结合配体。而跨膜亚基包括跨膜区、相关分子(RBP-J kappa associated molecular,RAM)序列、锚蛋白重复序列(Ankyrin repeats)、核定位序列(nuclear localization sequence)、多聚谷氨酰胺序列(ployglutamine stretch)和脯氨酸丝苏氨酸谷氨酸富含序列(proline glutamate serine threonine rich sequence,PEST)序列。其中RAM结构域主要与CSL(CBF-1, suppressor of hairless,LAG-1)结合,进而影响下游基因的转录。 人类细胞的Notch存在五种配体:Delta like1,Delta like3,Delta like 4,Jagged1及Jagged2。配体胞外DSL(Delta-Serrate-Lag)结构域在进化中高度保守,其主要功能是与受体结合,激活Notch信号。Notch配体的胞内段较短,仅70个氨基酸残基左右,其功能尚未明确。近来有学者发现,Delta1的胞内段能够诱导细胞生长抑制[1],据此推测,Notch配体胞内段可能与其受体胞内段功能类似,可以传导信号,但具体机制还需要进一步研究。 经典的Notch信号通路又称为启动子结合因子(C promoter binding factor 1,CBF-1),复合信号结合蛋白 (recombination signal binding protein Jκ,RBP-J)依赖途径。CBF-1/RBP-J本身是一个转录抑制因子,能够特异性地与DNA 序列“CGTGGGAA”结合,并招募SMRT(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptors ),SKIP (Ski-interact ing protein),I/II型组蛋白去乙酰化酶等蛋白形成共抑制复合物,抑制下游基因的转录。当Notch信号激活后,通过ADAM (a disintegrin and metalloprotease)金属蛋白酶和γ-促分泌酶复合体酶切后形成的胞内结构域(Notch intracellular domain,NICD)进入胞核,通过RAM 结构域及ANK重复序列与CBF-1/RBP-J结合使共抑制复合物解离,并募集SKIP,MAML 1组成共激活复合体,激活下游基因的转录。Notch信号的靶基因多为碱性螺旋-环-螺旋转录抑制因子家族成员,如哺乳动物中的发状分裂相关增强子(hairy and enhancer of split,HES)、非洲爪蟾中的XHey-1, 以及近来发现的脑脂质结合蛋白 (brain lipid binding protein,BLBP)[2]。此外,存在非CBF-1/RBP-J依赖的Notch信号转导途径。最近有研究报道,果蝇Notch结合蛋白Deltex是某些组织特异性非非发状抑制因子[Suppressor of Hairless,Su(H)]依赖性信号所必需的,同时发现Deltex也具有拮抗Notch 的功能[3]。 2 Notch信号通路的生理、病理学作用 Notch信号通过邻近细胞间相互作用来精确调控各谱系细胞分化,在细胞分化中起着关键作用。各种Notch同源分子表达很广泛,遍及胚胎发育期