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研究者手册 1．序言 SAHA(Zolinza?)为美国Merck公司开发的第一个用于治疗持续、恶化或在用其他药治疗期间或之后复发的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)药物，于2006年10月6日获得FDA上市批准，商品名为Zolinza?。 SAHA药理分类属于组蛋白去乙酰酶抑制剂（HDAC inhibitor），可非特异性结合组蛋白去乙酰酶(HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6)以促使乙酰化组蛋白增加，造成癌细胞转录过程异常，进而诱导癌细胞周期停止、分化，甚至死亡，但确切的抗肿瘤机制目前尚未完全明了。 根据我国现行《药品注册管理办法》（试行）的有关规定属化学药品第3.1类。 本手册介绍了SAHA相关理化性质、动物药理毒理药代及人临床试验相关资料，同时提供了药物使用信息和注意事项以供临床研究者参考。 2．SAHA(Zolinza?)研究简述 SAHA化学名为N-羟基-N’-苯基-辛二酰胺，分子式C14H20N2O3，分子量264.32。结构式见下图： SAHA为白色到灰白色粉末，极微溶于水(0.1mg/ml)，微溶于乙醇、异丙醇和丙酮，略溶于0.1N NaOH、0.1N HCl、0.1N磷酸钠盐缓冲盐溶液(pH7)，易溶于二甲基亚砜(DMSO)，不溶于二氯甲烷(Product Monograph PrZOLINZA? SAHA capsules 100mg)。无手性中心，不易吸潮，差示扫描热量介于161.7℃至163.9℃，其饱和水溶液pH6.6，测得pKa=9.2，正辛醇和水中分配系数为9.6。表观分配系数为1.7×10-6 cm/sec，相同测试系统下(高渗)和(低渗)表观分配系数分别为1.6×10-5 cm/sec和1.9×10-7 cm/sec，表明SAHA为中等渗透性药物。SAHA因无手性中心而无光学活性(FULL PRESCRIBING INFORMATION)。 SAHA上市剂型为白色硬胶囊剂，每颗粒100mg。保存于15-30°C条件下。 ???? 3．临床前研究? 3.1 药理学研究 2.5和5μM SAHA对3种CTCL细胞株MJHut78和HH的凋亡诱导率分别达到9%和24%40%和56%61%和75%。人结肠癌、前列腺癌、乳腺癌裸鼠模型中SAHA优越的抑瘤效果如雌性大鼠接种HCT116细胞模型中髂总静脉给药50mg/kg，7天和14天后抑瘤率分别为59%和77%，8小时输注50mg/kg，14天后抑瘤率可达64%；雌性小鼠接种HCT116细胞，腹腔给予SAHA 100mg/kg/day 23天后高剂量组抑瘤率49%，腹腔给予SAHA 150mg/kg/day 21天后抑瘤率分别为57%；裸鼠人前列腺癌细胞CWR22模型中，动物每天腹腔给于 SAHA 25，50或100mg/kg，抑瘤率分别达到78%、97%和97%，25mg/kg和50mg/kg剂量组分别有1只(1/8)和5只(5/9)老鼠肿瘤体积缩小，100mg/kg剂量组在给药20天后5只存活，其中3只可见肿瘤体积缩小；小鼠接种乳腺癌MDA231细胞，腹腔给予SAHA 25mg/kg/day 23天后抑瘤率达到34%。 在一般动物药理学研究中，雄性大鼠灌胃给予SAHA 20，50或150mg/kg，未见动物行为、体温异常，证实药物在150mg/kg剂量下对神经系统无影响；体外细胞试验结果显示给予100μM和300μM SAHA，阶越电压和斜坡电压两种条件下HERG钾通道电流值改变分别小于8%和7%，证实300μM SAHA对HERG钾通道电流影响甚微，比格犬连续喂食SAHA 30，90或240mg/kg，未见收缩压、舒张压、平均动脉压、QRS和QT间期异常；SD大鼠口服给予SAHA 20，50或150mg/kg，呼吸功能。 3.2 毒理学研究 3.2.1 急性毒性试验 小鼠灌胃给予SAHA 2000mg/kg(相当于人日常剂量的25倍)未见死亡；大鼠静脉输注SAHA最大无毒性作用剂量为10mg/kg；犬类在72 mg/kg连续输注120小时情况下致死。 3.2.2多次给药毒性试验 26周长期毒性试验大鼠在50mg/kg/day及150mg/kg/day剂量下可见显著、剂量依赖特点的摄食量减少及体重增长减缓。各剂量组均有出现白细胞(主要为淋巴细胞)减少、球蛋白水平下降及网织红细胞数上升情况。可见药物引起胸腺质量下降、脾和胸腺淋巴耗竭伴随骨髓红细胞超常增生，可能与药物引导细胞分化及死亡机制相关，所有异常可在给药结束4周恢复期后部分或完全复原。 3.2.3 生殖毒性试验 生育力与早期胚胎发育毒性试验未见死亡及药物引起的相关体征交配时间、交配指数、繁殖力指数、生育指数异常，各剂量组均可见妊娠雌鼠黄体数上升，50，150mg/kg/day两组可