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巨细胞病毒综述
巨细胞病毒感染与肾移植
沈阳军区总医院 泌尿外科 刘龙
巨细胞病毒感染在肾移植患者感染性疾病中较为常见,危害极大,可诱发排斥反应并影响患者的长期生存,越来越受到人们的重视。
什么是巨细胞病毒?
巨细胞病毒首先由Smith从死婴的唾液腺和肾脏中分离出,以后研究发现它包括四部分:长单一序列、短单一序列、终末重复序列、反转重复序列。目前共发现它有225个基因。这些基因产物有辅助病毒侵入细胞、病毒复制、干扰免疫系统、逃避机体免疫监视等作用。
为什么注意CMV的防治?
由于新型免疫药物的不断问世,排斥反应逐渐减少,而感染增加,尤其是CMV感染,CMV感染是肾移植术后早期常见的并发症及主要的死亡原因之一。肾移植后活动性CMV感染率为20~75%,其中10~30%可发展为有临床症状的CMV病。CMV病治疗困难,尤其是合并细菌及真菌感染时治疗棘手,需要辅助呼吸者达90%,使3年存活率减少30%。因此,防治CMV的发生很重要。
肾移植后CMV的逃避机制
在正常情况下,机体可通过细胞免疫抑制CMV的复制。在CMV感染的细胞内,其基因编码的蛋白在蛋白酶作用下被消化成多肽片段,转运蛋白与之结合运送到内质网管腔,在管腔内与HLA I类分子的重链结合成复合体,然后在浆膜表达。特异性CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)识别这一复合体,并通过Fas或穿孔素相关机制攻击感染细胞。
CMV逃避上述免疫攻击的机制有下述几种:1.在CMV复制早期,CMV需要pUL123/122表达以控制转录,但UL122蛋白会通过上述机制被消化成为免疫识别的抗原。包壳蛋白ppUL83(pp65)随病毒侵入细胞时一同进入,它能磷酸化pUL122防止其被消化。同时,pUS3能与HLA I类分子结合时其不能表达。2.在复制早期,ppUL83(pp65)浓度下降,pUS3功能被拮抗。CMV通过pUS6抑制转运蛋白的转运功能以及通过pUS2、pUS11将成熟的HLA复合体转运到胞浆被蛋白酶降解掉。以上结果降低了HLA I类分子的表达而逃避CTL的攻击。
HLA I 类分子的低表达会引发NK细胞的攻击。已经阐明CMV逃避NK细胞攻击的机制有:1.表达gpUL18,它是一种HLA I类分子的类似物;2.产生gpUL40,它可以上调HLA-E,HLA-E能与NK细胞的凝集素受体结合,提供正常信号阻止攻击。
其他机制有:1.产生IL-10类似物,它可以阻止一些细胞因子合成从而抑制巨噬细胞的抗原递呈功能;2.表达一个Fc受体以逃避体液免疫;3.促进人体补体控制蛋白降解结合在病毒体上的补体。
为什么肾移植后CMV会大量复制?
病毒复制会产生大量CMV相关抗原并引发特异性免疫,免疫功能正常的机体能控制其复制,其中CD8+CTL是其最重要机制。但肾移植后CMV大量复制,并且速度很快,倍增时间大约为1天。
肾移植后CMV大量复制的原因主要有二个:第一是免疫抑制剂的应用会影响移植后CMV感染的进程。已经明确与CMV大量复制的相关因素有:较高CSA浓度、大剂量的骁悉、应用ATG、ALG、OKT3等。第二是移植肾提供了CMV复制的理想场所。CMV复制正常启动过程遵循下述过程:即刻早期启动子激活,从而控制即刻早期基因表达,即刻早期基因编码的产物是病毒复制所必需的转录因子,它的表达引发其他基因的复制。但CMV本身缺乏激活早期基因启动子的转录因子,必须由宿主细胞提供,其中最重要的是NFkB和cAMP依赖转录因子,宿主细胞仅仅在活化状态下表达上述因子。由于处于机体免疫攻击下的移植肾局部细胞因子浓度高,血管内皮细胞、上皮细胞、纤维细胞等均处于活化状态,CMV于是在此大量复制。这就是为什么在同等免疫抑制情况下,移植患者较其他疾病中使用免疫抑制剂的病人的CMV感染和CMV病发病率高的原因。总之,CMV大量复制是机体免疫抑制和宿主细胞活化共同的结果。
CMV的发病机制:肾移植后CMV感染对机体产生直接和间接两种作用。
直接作用表现为CMV病,往往发生在移植后2-6个月,具体表现为肝炎、肺炎、胃肠炎或溃疡、视网膜炎、继发细菌真菌感染、排斥等。CMV病是由于CMV大量复制达到较高的病毒载量引起。病毒载量与发病率的相关曲线呈S型而不是线性,这说明存在一个载量阈值导致发病。CMV可以上调细胞的HLA II类分子表达,上调黏附分子ICAM-1表达,促进单核细胞、淋巴细胞、上皮细胞、纤维细胞分泌细胞因子,这些提示CMV感染可引发免疫反应并能扩大反应强度。这可能是导致CMV病和引发移植体排斥反应的原因。
间接作用包括慢性移植物肾病、移植肾动脉狭窄等。机制不清楚,可能与移植肾的血管内皮细胞和实质细胞表达CMV抗原引发免疫攻击有关。
CMV与排斥反应:
巨细胞病毒感染与排斥反应是紧密相连、相互影响的两过程,并通过产生的细胞因子、化学因子生长因子等介质
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