中药药剂学（刘利根）第十七讲包合物.pptVIP

第十七讲 环糊精包合技术(P488) 本讲教学要求 1.了解包合物的本质、分类；环糊精包合药物的状态；环糊精包合作用特点；环糊精衍生物；环糊精包合物的验证； 2.掌握环糊精包合物的定义、结构及其制备； 3. 重点掌握环糊精包合物的应用。 一、b-环糊精的结构与性质 环糊精（cyclodextrin, CD）是淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物。常见的有a,b,g三型，分别由6、7、8个葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖。 其中以b-环糊精为最常用，其环状中空圆筒状结构内壁空腔为0.6~1nm，由于葡萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部，糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，所以其两端和外部为亲水性，而筒内为疏水性，可将大小合形状合适的分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物。 b-CD包合物的主要特点是： 1、因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收。 2、另外，因其与微型胶囊类似，释药缓慢，副反应低；环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进人机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒。 b-CD包合的作用 1、增加药物的稳定性 凡容易氧化、水解、易挥发的药物制成包合物，则可防止其氧化、水解，减少挥发。 因为药物分子的不稳定部分被包合在b -CD的空穴中，从而切断了药物分子与周围环境的接触，使药物分子得到保护，增加了稳定性。 如愈创木酚，很不稳定，与a-CD或b-CD形成包合物,可制成口服制剂，长期保存。 茅苍术醇，极易挥发，用b-CD包合后进行喷雾干燥，得到稳定性极好的粉末,回收率为68％，而不加入b-CD喷雾干燥得到的粉末，回收率≤5％。 2、增加药物的溶解度 难溶性药物与b-CD可制成水溶性的包合物。 如橙皮苷在水中溶解度小，易产生沉淀，用b-CD制成包合物，可防止产生沉淀。 薄荷油、桉叶油的b-CD包合物，可使其溶解度增加约50倍。 3、液体药物粉末化 液体药物包合使成固态粉末，便于加工成其他剂型。如片剂、胶囊、散剂、栓剂等。 红花油- b-CD包合物呈粉末状； 牡荆油用b-CD包合，使其粉末化，易与复方中药物混匀。 4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用 如大蒜油- b-CD包合物，可掩盖大蒜的不良气味。 5-氟脲嘧啶用b-CD 制成分子胶囊，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，刺激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。 5、调节释药速度 中药挥发油等用b-CD包合后，可控制包合物内挥发油的释放。 如将樟脑、薄荷脑、桉叶油用b-CD制成包合物，同时倒人沸水中，挥发性药物可以比较均匀地缓释出来。 6、提高药物的生物利用度 如双香豆素- b-CD包合物，X衍射表明在包合物中双香豆素的结晶衍射峰消失了，说明在包合物中双香豆素不是以结晶状态存在。 在37℃pH7.5的介质中，等摩尔比的双香豆素- b-CD包合物在开始溶解5分钟后，其介质中浓度是单纯的双香豆素的13倍；30分钟时是3.7倍。 1：2摩尔比的双香豆素- b-CD包合物，在开始溶解5分钟时，介质中双香豆素浓度是单纯的双香豆素的17倍；30分钟是4. 5倍。 制成包合物增加了溶出速度，且增加b-CD摩尔比，包合物中的溶出速度与溶解度相应地增加。 家兔口服双香豆素- b-CD包合物，血药浓度的峰值为口服单纯的双香豆索的1.7倍。 0-48小时AUC也是口服单纯双香豆素的l.7倍。 三、b-CD包合物的制备 (一)饱和水溶液法 先将b-CD与水配成饱和溶液，然后： ①可溶性药物，直接加入b-CD饱和溶液，一般摩尔比为1：l，搅拌，直至成为包合物为止，约30分钟以上；②水难溶性药物，可先溶于少量有机溶剂，再注入b-CD饱和水溶液，搅拌，直至成为包合物为止； ③水难溶性液体(如挥发油)药物，直接加入b-CD饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。 所得包合物若为固体，则滤取，水洗，再用少量适当的溶剂洗去残留药物，干燥。若包合物为水溶性的，则将其浓缩而得到固体，也可加入一种有机溶剂，促使其析出沉淀。 冰片-b-CD包合物 取b-CD 4g，溶于55℃的水100ml中，保温。另取冰片0. 66g，用乙醇20 ml溶解，在搅拌下缓慢滴加冰片溶液于b-CD 溶液中，滴完后继续搅拌30分钟，冰箱放置24小时，抽滤，蒸馏水洗涤，40℃干燥，即可。 制成冰片- b-CD包合物主要是防止冰片挥发。 (二)研磨法 将b-CD与2～5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中)，研磨成糊状，低温干燥后，再用有机溶剂洗净，干燥即得。 例苯甲醛-b-CD包合物 取b-CD 100g，加蒸馏水200ml，研匀后加苯甲醛5g，充分研磨，低温干燥即得。 苯甲醛制成b-C