HIF-1α与胶质瘤血管生成的关系.pdfVIP

第25卷 第in 河 北 职 工 医 学 院 学 报 Vo1．25 No．1 2 0 0 8年2月 Journal of Hebei Medical College for Continuing Education Feb．2008 HIF—ls与胶质瘤血管生成的关系 方 川 ，檀艳丽 ，焦保华 (1．河北大学附属医院神经外科，河北保定 071000；2．河北大学医学部，河北 保定 071000；3．河北医科大学第二临床医院 神经外科，河北石家庄 050000) 中图分类号：R730．231 文献标识码：A 文章编号：1008—6692(2008)01—0074—03 研究表明许多肿瘤组织内都有显著的缺氧区 一 1的量和活性由HIF—ls决定。 域，处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖、浸润。 1．2 HIF—la的调节 HIF一1是一种受低氧诱导 肿瘤在适应缺氧时，主要有两种生长方式：(1)肿瘤 的具有高度敏感性转录因子，其转录活性主要取决 血管生成，肿瘤生长超过儿立方毫米，就必须生成血 于亚基HIF—ls的稳定性和表达水平，对HIF一1a 管，而血管内皮生长因子(vasc ular endothelial growth— 的调节可分为氧依赖和非氧依赖两种调节机制 J。 factor，VEGF)在肿瘤血管形成调控方面起着重要作 HIF—ls的氧依赖调节：常氧下HIF一1a可被蛋 用。(2)Warburg效应，即肿瘤在缺氧甚至有氧状态 白酶体降解，该过程以HIF一1a的ODDD结构域为 下增加糖酵解酶活性而加速糖酵解来获取能量。近 基础，经多种酶和蛋白催化及铁离子的参与下，HIF 年的研究表明正是缺氧诱导因子一ls(hypoxia induc— — la多泛素化后靶向蛋白酶体被降解；HIF一1抑制 ible factor—l alpha，HIF一1a)对VEGF及多种糖酵解 因子(Factor Inhibiting一1，FIH一1)催化HIF—ls转录 酶起着转录调控作用，并促进肿瘤生长。本文对该 活性结构域上天门冬氨酸残基的羟化，抑制HIF一1 因子在脑胶质瘤中的表达及与血管生成的关系作一 激活的靶向基因的转录。 综述。 HIF—ls的非氧依赖调节：各种生长因子(如胰 岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、白介素一 1 HIF一1结构与功能 18等)、细胞因子和其他信号分子与相应特异细胞 1．1 HIF一1的结构 HIF一1是 1992年在研究缺 的同源受体结合，激活酪氨酸蛋白激酶，进而激活磷 氧诱导的红细胞生成素(EPO)基因表达时被发现 脂酞肌醇 3激酶(Phosphatidylinositol 3一kinase， 的。HIF一1为异二聚体结构，由a和j3两个亚基组 P13K)或丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen—activated 成。HIF一1a和HIF一18的全长CDNA序列己克隆， Protein Kinase，MAPK)通路，最终促进HIF—ls表达。 编码HIF—ls和HIF一1j3的基因分别位于人类第14 2 HIF—la在肿瘤组织中的表达． 号染色体q21—24区和第1号染色体q21…。HIF一 1a是HIF一1的功能亚基或称活性亚基，氧对HIF一 HIF—ls在多种人类肿瘤中过表达，甚至在癌前 1活性调节主要通过该亚基。HIF—ls含826个氨 病变中检测到，提示肿瘤细胞缺氧发生在血管生成 基酸，相对分子质量为120×103，氨基端有形成HIF 之前，并进而促进肿瘤的恶性转化 』，HIF—la对肿 一 1异二聚体和结合DNA的功能区，HIF—ls的梭