I型和II型5α还原酶在前列腺疾病中的作用-张祥华.pptVIP

* I型和II型5α还原酶在前列腺疾病中的作用 北京大学吴阶平泌尿外科医学中心 张祥华 DHT与雄激素受体结合 DHT 睾 酮 5AR1 5AR2 度他雄胺和非那雄胺的作用模式 前列腺细胞 细胞凋亡 细胞增殖 非那雄胺 度他雄胺 度他雄胺 要 点 两型5AR 在前列腺组织的分布特点如何？ 两型5AR在不同前列腺病理组织中的表达是否一致？ 抑制5AR1/5AR2对前列腺疾病的治疗价值意义何在？ 前列腺组织中5AR的表达和组织分布 5AR同工酶在正常前列腺组织、BPH组织、前列腺癌（PCa）组织中的表达的研究手段: 1） 5AR同工酶活性检测 2）通过RT-PCR研究5AR特异性mRNA水平 3） Western blot探讨5AR同工酶蛋白水平的表达 4）免疫组化染色探讨5AR同工酶蛋白表达的定位 前列腺组织中免疫组化 两型5α还原酶蛋白水平的分布 5AR1和5AR2分布比例为：1 vs 10 BPH组织中5AR mRNA水平 Iehle C et al. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;68:189   5AR1/TBP mRNA比值 PZ (n=6) TZ (n=9) CZ (n=4) BPH (n=17) 5AR2/TBP mRNA比值 PZ (n=6) TZ (n=9) CZ (n=4) BPH (n=17) 5AR1 5AR2 0.4 0.3 0.1 0.2 0 0.5 2.0 1.5 0.5 1.0 0 2.5 3.0 5AR1和5AR2 mRNA在BPH组织中的分布比例为：1 vs 8 PZ: Peripheral Zone TZ: Transitional Zone CZ: Central Zone 5AR2基因表达水平在局限性PCa标本中降低 将病人标本数据汇总后，分析表达变化: 红色 – 降低; 绿色 – 增加; 黑色 – 无或小差异 Luo J et al. Prostate 2003;57:134 BPH 正常组织 PCa BPH 正常组织 PCa 5AR1 5AR2 PCa中5AR2基因表达减少，5AR1基因表达增加 与正常前列腺组织相比，PCa组织中5AR1 活性增加 组织 5AR1 / 5AR2活性比值 (pmol/h/108 细胞) Rat 前列腺组织 1:10 R-3327H大鼠PCa组织 5:1* R-3327G大鼠PCa组织 2:1* 人前列腺组织 1:10 PC-82人PCa组织 2:1? LNCaP人PCa组织 6:1? Xu Y et al. Clin Cancer Res 2006;12:4072 *p0.05 versus rat ventral prostatic cells ?p0.05 versus human prostate tissue 80 70 60 50 40 30 20 10 0 中-重度染色阳性的平均面积(% 占总上皮或肿瘤面积) 5AR1 5AR2 BPH PIN Primary PCa Recurrent PCa PCa metastases Thomas L et al. Prostate 2005;63:231 5AR1和5AR2蛋白在良性和恶性前列腺组织中的表达变化 良性前列腺增生 上皮内新生物 原发PCa 复发PCa 转移性PCa EAU 2010 单独抑制5AR2 （非那雄胺）与双重抑制5AR1/5AR2（度他雄胺）对血清DHT、BPH组织中DHT的抑制率 血清DHT抑制率： 双重抑制（95%）＞单独抑制（70%） BPH组织中抑制率： 双重抑制≒单独抑制 单独抑制5AR2 （非那雄胺）与双重抑制5AR1/5AR2（度他雄胺）对血清DHT的抑制强度 度他雄胺0.5mg/日 Clark, R.V., et al., Marked suppression of dihydrotestosterone in men with benign prostatic hyperplasia by dutasteride, a dual 5alpha-reductase inhibitor. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(5): p. 2179-84. 非那雄胺 5mg/日 单独抑制5AR2 （非那雄胺）与双重抑制5AR1/5AR2（度他雄胺）对BPH组织中DHT的抑制率 前列腺组织中DHT抑制率(%) 时间 度他雄胺 0.5 mg 非那雄胺 5.0 mg 2周1 89.3 ~80 (7–10天)4 4周1 92.4 – 6–10周2 97.0 ~90 (6–8周)5 3月3 94.4 –