针对癌细胞抗药性机制的新颖治疗策略.pdf

週報 第 485 期 針對癌細胞抗藥性機制的新穎治療策略 梁博煌研究員（生物化學研究所） 前言 癌症是引起人類死亡的重大疾病。根據統計 年國人十大死因第一名為惡性腫瘤，癌症死 102 亡人數為 人，占所有死亡人數的 ，十大癌症死因依序為 氣管、支氣管和肺癌； 44,791 29.0% (1) (2) 肝和肝內膽管癌； 結腸、直腸和肛門癌； 女性乳房癌； 口腔癌； 前列腺攝護腺 癌； (3) (4) (5) (6) ( ) 胃癌； 胰臟癌； 食道癌； 子宮頸及部位未明示子宮癌。與上年相較，胃癌與前列腺 (7) (8) (9) (10) 癌對調。十大癌症死因之標準化死亡率與上年比較多呈下降，惟胰臟癌、口腔癌及食道癌略呈上 升。而在美國去年一年男性有約 萬、女性有 萬人罹癌，而癌症病患的死亡人數男性有約 85.5 80.6 萬、女性有 萬人，男性的肺癌女性的肺癌及乳癌獨佔鰲頭。因此治療癌症是生醫研究的 30.7 27.3 重要目標。而人類花費在治療癌症藥品目前排名第一位，預測 年花費將高達 億美金。 2016 830-880 目前治療癌症以切除為主，無法切除者得以放射性治療或化療。已有諸多標靶的癌症藥物專門針 對癌症特殊的標靶，例如激酶的小分子抑制劑及阻礙細胞生長激素受體的抗體等。然而，三陰性 乳癌 占所有侵襲性乳癌的 因缺乏那些標靶治療的受體，仍要依靠化療。但無論化療或標 ( 15-20%) 靶治療，經常因抗藥性的產生，而使得治療效果不彰，因此抗藥性是目前癌症治療急需突破的障 礙。 一、已知的癌細胞抗藥性機制 一般來說，Pharmacokinetics (PK) 因子如藥物吸收、分布、代謝、及排除 (ADME)限制藥物 到達腫瘤的量，在腫瘤裡藥物對於癌細胞的效果取決於pharmacodynamics (PD)性質，一個抗癌藥 物可被其欠佳的進入及過多的排出所阻礙；另外像藥物被不活化 (inactivation)或不被活化；藥物 標的表現量減低；細胞存活的因應被喚醒；及細胞死亡的控制失靈等，這些都是癌症的特徵。綜 合影響抗藥性的原因，例如破壞DNA的藥物cisplatin可導致細胞周期停滯，也許給癌細胞機會修 補DNA而造成抗藥性。產生細胞毒性的藥物經常會喚醒細胞存活反應，如增進上皮細胞間質轉 型(EMT)及自噬作用(autophagy) 。另外針對酵素抑制而使癌細胞死亡的抗藥性機制包括開闢重複 途徑 ，繞道 等讓酵素抑制劑失效。 (redundant pathway) (oncogenic bypass) 就細胞中促進及抑制凋亡 (apoptosis)的機制而言，當細胞受到外界的刺激，例如TNF (tumor necrosis factor), TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) 會經由其受體，透過FADD ，導致 的活化，再活化 及 讓 (FAS-associated protein with death domain) caspase-8 caspase-3 caspase-7 細胞凋亡。而XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis) 蛋白可結合這些caspases來抑制細