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拓扑替康和抗病毒药物耐药性机制的研究 中文摘要 拓扑替康和抗病毒药物耐药性机制的研究 中文摘要 很多药物的长期用药会出现耐药性，降低甚至丧失临床疗效。耐药性根据其 发生的原因分为天然耐药性和获得性耐药性两类，而药物靶点的突变是获得性耐 药性产生的最主要的原因之一。因此，研究药物靶点突变对蛋白结构以及药物-靶 点相互作用产生的影响，对揭示耐药性的分子机制以及设计出有效对抗耐药性的 新药有重大的指导意义。 在本论文中，我们首先采用了分子动力学模拟（Molecular Dynamics Simulations，MD ）、拉伸动力学模拟（Steered Molecular Dynamics Simulations，SMD） 以及MM/GBSA （Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area ）结合自由能 计算计算方法研究了DNA 拓扑异构酶1 型（DNA Topoisomerase I ）中几个重要的 耐药性突变（E418K 、G503S 和 D533G ）导致拓扑替康耐药性的分子机制。结果 表明MM/GBSA 和拉伸动力学两种不同模拟技术得到的预测结果与实验数据都可 以很好的吻合。为了解释拓扑替康耐药性的机制，我们分析并比较了拓扑替康分 别与野生型和突变体受体之间的相互作用模式。结果表明，E418K 、G503S 和D533G 三种突变对拓扑替康与拓扑异构酶 1 型的结合都有非常明显的影响。其中，极性 相互作用在拓扑替康对E418K 、G503S 和D533G 突变体产生耐药性的过程中起到 了关键性的作用。 其次，我们研究了多种抗病毒药物（包括奥司他韦，扎那米韦和帕拉米韦） 对2009 H1N1 甲型流感病毒神经氨酸苷酶突变体E119G 产生耐药性的分子机制。 MM/GBSA 结合自由能的预测表明，神经氨酸苷酶E119G 的突变对研究的三种药 物都产生了不同程度的耐药性。三种药物耐药程度的排序为：扎那米韦帕拉米韦 奥司他韦，这与实验的数据完全吻合。这三种抗病毒药物的耐药性主要是由神经 氨酸苷酶与抑制剂之间不利于结合的极性相互作用的变化引起的。出乎我们预料 的是，原本能够与抑制剂形成较强氢键相互作用的Glu119 的突变对奥司他韦和帕 拉米韦的结合能力并没有直接的影响。这种现象主要是由于配体和受体之间的极 I 中文摘要 拓扑替康和抗病毒药物耐药性机制的研究 性去溶剂化自由能的调节作用导致的，真正导致这两种药物耐药性产生的原因是 E119G 突变间接诱导了配体小分子构象的改变。而对于扎那米韦，E119G 的突变 对小分子的结合既有直接的影响又有间接的影响。 关键词：耐药性；拓扑异构酶 1 型；拓扑替康；神经氨酸酶，奥司他韦，扎 那米韦，帕拉米韦，分子动力学，MM/GBSA ，拉伸动力学。 作 者：潘培辰 指导教师：侯廷军 II Insights into the resistance mechanisms of topotecan and antiviral drugs Abstract Insights into the resistance mechanisms of topotecan and antiviral drugs Abstract The long-term medication of many dr