抗肝纤维化综述.docVIP

抗肝纤维化研究进展 摘 要：肝纤维化（Hepatic Fibrosis）是细胞外基质(ECM)过度沉积，降解相对不足的结果。肝纤维化是多数慢性肝病所共有的病理特征，并最终可能转变为肝癌。而目前临床上尚无理想的治疗药物，因此防治形势依然很严峻。本文就肝纤维化发生的机制以及α-干扰素、TGF-β1/Smads信号转导、基质金属蛋酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)与肝纤维化之间的联系进行综述。 关键词：肝纤维化；α-干扰素；TGF-β1/Smads信号转导；基质金属蛋白酶 肝纤维化（Hepatic Fibrosis）的形成是一个缓慢的动态过程，涉及到包括细胞—细胞因子—细胞外基质等构成的复杂网络结构，最终导致细胞外基质（ECM）过度沉积，降解相对不足[1]。肝纤维化是慢性肝病的病理特征，也是肝硬化形成的病理基础。随着肝组织的持续损伤，可能最终进展为肝癌[2]。为了阻止和逆转肝纤维化和肝硬化的进展， 临床上需采取有效的治疗措施进行抗纤维化治疗，而近年来的研究也表明肝纤维化患者经过有效的治疗是可以逆转的，但目前对于患者有效抗肝纤维化的药物相对较少，如何寻找和开发新的有效抗肝纤维化药物成为人们关注的热点和难点[3]。 1.肝纤维化形成的机制 肝纤维化从形态学上讲是肝结缔组织（基质—蛋白多糖和非胶原糖蛋白）异常增生，肝窦毛细血管化（基底增厚和窗孔消失）；从生化考虑则为细胞外间质合成分泌增加，降解减少，肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成即瘢痕形成；从细胞考虑是产生ECM 的主要细胞—肝星状细胞（HSC，Hepatic Stellate Cell）被激活增殖合成分泌大量 ECM，而降解减少。免疫学认为肝纤维化是CD8介导的疾病，活化的HSC可抑制 T细胞的活化，活化的 NK 细胞可杀伤活化的 HSC ，但B细胞促进 HSC 的活化[4]。在肝纤维化发生时，一般可检测到 5 种主要的胶原蛋白，其中以Ⅰ、Ⅲ型为主，早期以Ⅲ型为主，后期以Ⅰ型为主[5,6 ],新形成的Ⅰ、Ⅲ型胶原形成纤维束，并沿这些细胞呈树枝状分布，形成新的纤维间隔[8] 。肝星状细胞（HSCs）的活化是肝纤维化形成的中心环节，是ECM的主要来源[9] 。HSCs 在正常生理条件下处于静息状态，但各种损肝因子如病毒性肝炎、酒精、药物或自身免疫紊乱会促使受损肝细胞将通过产生并释放氧自由基、脂质过氧化物、蛋白酶、细胞因子和生长因子等直接或间接地损害邻近细胞，诱导 KC 细胞、肝窦内皮细胞、血小板和肝细胞分泌多种细胞因子和生长因子，述细胞因子和生长因子等与某些化学递质共同作用于静息态的 HSC，使其激活成为激活态的 HSC[1],激活态的HSCs成为具有高度增殖性、纤维发生性、促炎性和收缩性的肌成纤维细胞样细胞表型，这是纤维化过程的关键环节[10]。肝纤维化是一个可逆性的过程，控制肝纤维化的发展对于肝硬化及肝癌的防治具有至关重要的作用。 2.α-干扰素和抗肝纤维化 α-干扰素（IFN-α）是目前临中使用较为广泛的一种干扰素, 主要应用于抗病毒的治疗, 是目前治疗HBV首选药物。IFN-α因其具有明确的抗病毒作用目前已被广泛应用于治疗病毒性肝炎。在临床应用过程中有些学者发现[11], IFN-α在抗病毒的同时有抗肝纤维化作用。HSC作为ECM的主要来源细胞, 目前已成为抑制肝纤维化的主要研究对象。TGF-β目前被认为是使HSC活化的重要细胞因子。王卫兵[12]等把50 例慢性乙肝患者随机分为治疗组 30 例, 用 300万U IFN-α前半个月1次/ d, 以后每周3次, 和对照组20例给予一般保肝药治疗, 疗程6 个月。用酶联免疫吸附实验和放射免疫法测定, 发现用药后血清中T GF -β1、 HA、 LN、 PCIII 均显著下降, 表明应用 IFN-α后血清中TGF-β1减少可能会降低HSC的活化作用, 使得HA、LN、PCIII的合成减少而降低它们在血清中的浓度。提示IFN-A可以通过降低血清中的TGF -β1, 减少对 HSC的活化而抑制肝纤维化的形成。Inagaki[13] 等通过对用四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠模型及体外培养的HSC进行瞬时转染分析发现, IFN-α可抑制体内I型胶原启动因子的活化,而使I型胶原mRNA的水平降低。同时发现IFN-α可对抗TGF -β/ Smad3诱导I型胶原的体外转录,从而减少胶原的合成, 减轻ECM的过度增生。 此外,一些相关研究表明在应IFN-α治疗后肝组织内的纤维化程度有一定的逆转。这可能是IFN-α通过某种机制促进纤维化肝组织内的ECM降解的结果。综上所述, IFN-α抗肝纤维化的机制可能主要包括三方面: (1) IFN-α通过抗病毒、减轻肝脏炎症的作用实现抗肝纤维化作用(2) 抑制细胞外基质合成(3)促进细胞外