第三章 药物化学结构与药代动力.pptVIP

第三章 药物的化学结构 与药代动力学;第一节 引言;机体是个比较稳定的系统，对内源性和外源性物质的处置具有一定的规律性和稳定性 药物对机体的作用，因药物分子的化学结构不同，甚至是微小的变化，可引起不同的生物活性 结构-药代过程——一定的规律 Ariens：“为改变药代动力学性质而进行的分子改造，具有很大的自由度，药物的分布主要取决于化合物的整体性质，如分配系数和极性等，而药物和受体的相互作用，通常需要有特定的立体特征和电荷分布。” ;药 物 的 属 性;第二节 药物的作用过程;一、药剂相(pharmaceutical phase) 决定用药效率 决定因素：适宜的给药途径、适当的药物剂型、制剂的质量 生物等效性问题（同一种药物，改变赋形剂或制剂工艺，精制原料药用的溶剂的改变所导致晶型的不同，都会改变药物分散和吸收 ） 二、药代动力相(pharmacokinetic phase) 包括药物吸收入血液、向各组织和器官分布、与血浆蛋白或体内成分非特异性结合、生物转化、排泄等 药物进入机体后，吸收入血液的药量和速率——固有特征(bioavailability) 药物的化学结构决定ADME等各环节 三、药效相(pharmacodynamic phase) 考察药物对机体的作用，更受关注 药物在作用部位与生物靶点发生相互作用，通过放大作用、级联反应或直接引发生物化学或生物物理变化，导致宏观上可以观测的效应（治疗效果/不良反应）;对三个时相同时研究，最大限度的获得特异性药效、适宜的药代，尽可能低的不良反应 三者属于不同学科，研究处理的内容和解决的问题不同 药物的化学结构与药代动力学的关系——药物化学的重要组成;第三节 药代动力学及其参数;;参数：;（2）清除率（clearance, Cl） ? 反映药物在体内消失的快慢，药物经过各种途径消除的总和，包括肾排泄、胆汁排泄和代谢转化等 肝清除率(Cl肝)：代谢转化+胆汁排泄 肾清除率(Cl肾)：肾排泄 ? 具有加和性 ? 单位：mL/min或mL/(min.kg)，单位时间内药物被清除时的血液体积 肝血流量 人(25)、犬(50)、大鼠(100) Cl接近 肝代谢快 ?消除速率常数: K消除 = Cl/Vd 单位：h-1 K消除 = 0.1h-1——每小时有10%的药物被清除;（3）半衰期（half life） ? 体内的药物浓度或药量降低50%所需的时间 ? 表征药物在体内经代谢转化或排泄而消除的快慢 ? 符号：t1/2；单位：h 或 min ? 决定药物在体内的留存时间——指导给药频率 ? 影响因素： Cl Vd ; （4）药-时曲线下面积（area under concentration-time curve， AUC） ?通过某种途径给药后，定时取血测定血药浓度，可得出血药浓度随时间变化的曲线 ?反映血药浓度的动态变化，可得三个参数： 曲线下面积（AUC，表征该时程内的药量） 药物峰浓度（Cmax） 达峰时间（tmax） ;;（5） 生物利用度：药物经非静注途径，进入血液循环的速率与分量，药物到达作用部位的先决条件，F(%) 口服生物利用度：F =1-E（E：被肝脏等抽取的百分数） 绝对生物利用度：同等剂量药物分别口服/静注给药，测定一定时程的曲线下面积： F = AUC口服/AUC静注 F = （AUC口服×剂量静注）/（AUC静注×剂量口服） 影响因素： ?化学结构和物化性质--主要 ?难溶性药物的颗粒大小、晶型、剂型等及机体的生理状态; （6）隔室（compartment） 机体（系统），由一个或数个隔室组成 隔室：药物的动力学行为大致具有均一性 隔室模型：描述药物在体内的ADME过程的模型。属抽象的概念，不受解剖学部位和生理学功能性限制，通过对吸收、分布和消除特征建立起的数学模型，揭示药物在体内的动态变化规律;第四节 药物的化学结构与吸收;一、生物膜;生物膜功能： 分隔细胞内容物和细胞周围环境 是细胞与外界进行物质交换的门户 药物要发挥作用必须先透过生物膜 透膜条件： 分子不能太大 分子能溶解在水性介质中，与膜的亲水性表面接触 分子具有一定的疏水性，利于被动转运 ;（二）过膜转运方式 1、被动扩散（passive diffusion） 绝大多数药物； 穿越膜的速率主要取决于药物的脂水分配系数 特点： 顺浓度梯度、不消耗能量、不需要转运体参与、不存在转运饱和以及同类物竞争抑制现象 适用性： 相对分子质量较小、