防腐抑菌剂在药物制剂中的应用.pptVIP

对药代动力学特征 无影响 Schnider TW, et al. Anesthesiology. 1998; 88(5):1170-1182. 一项随机、双盲、交叉研究，24例(26-81岁)健康自愿者单次静脉注射含EDTA丙泊酚或不含EDTA丙泊酚后1小时再进行60分钟的静脉输注，比较2种配方丙泊酚的药代动力学特征 结果显示: 含EDTA丙泊酚与不含EDTA丙泊酚的血浆浓度平均比值的95%CI为0.96～1.15 (区间范围包括 1)，说明以相同的速度滴注含EDTA丙泊酚和不含EDTA丙泊酚注射剂后血浆中丙泊酚浓度无明显差异 EDTA专利抑菌配方 —— 对人体微量元素代谢影响 多中心、双盲、随机对照研究：102例进行首次冠状动脉搭桥术的患者随机接受含或不含EDTA的丙泊酚注射剂联合芬太尼进行麻醉和术后镇静 结果显示，两种配方不管在术中麻醉还是在术后镇静时对血清中重要离子的影响均无明显差异。仅在搭桥时，平均血钙浓度降低至正常范围之下，但降低程度在两组间相似。 Wahr J, et al. Intensive Care Med. 2000;26 Suppl 4:S443-51 * 防腐抑菌剂的概念，其目的就是防止或抑制病原微生物生长和发育，其可通过哪些途径， * 其作用机理主要有三种，分别为： 从其作用机理来看不难发现，这些防腐剂对人体本身也是有毒性的，这种毒性是不可避免的，那么我们在制剂的研究和制备过程中就希望防腐剂的添加在达到有效抑菌的过程中，其毒性尽量的低 * 单一的防腐抑菌剂常因为处方的pH不适合，或与其成分有配伍禁忌，不能达到速效的目的，其抑菌效果不理想，常采用复合的抑菌剂发挥作用，如 1. EDTA和苯扎氯胺、溴硝丙二醇、西曲溴、咪唑烷脲、羟苯甲酯、苯酚、氯二甲苯酚等合用。 2. 苯氧乙醇和尼泊金合用 * 但是目前我们所用的这些防腐剂均存在一定的不足，因此我们在防腐剂的选择和含量的选择时就要权衡其利弊。 * 那么我们在选用防腐剂的时候应该注意些什么呢？ 化学稳定性里的相互作用应该不仅要考虑与制剂中各种成分的相互作用，还要考虑与包装材料的相互作用。 * 相同的滴眼剂，不得厂家，其所用的抑菌剂不同 * 抑菌剂在注射剂中的浓度是要严格控制的 EDTA作为注射剂的螯合剂的浓度范围通常为0.01-0.05%。 * 为什么要控制抑菌剂的浓度呢？现举例来说明，如林可霉素注射液其内加入的 * 前面介绍的静脉给药的注射剂一般是不主张加入防腐抑菌剂的，氯维地平脂肪乳注射液的处方中就未加入防腐抑菌剂，为什么丙泊酚的注射液中需要加入防腐抑菌剂呢。最开始阿斯利康公司在美国上市的丙泊酚注射液是未加入EDTA的，为什么后面要加入了呢？ 这一抑菌配方于1996年在美国上市后，1998年成功获得了美国专利保护。2003年在中国上市。现占据基本90%的市场份额，为广泛接受。 我们通过丙泊酚中抑菌剂的研发过程来探讨一下脂肪乳中抑菌剂的添加需要考虑的方面。 * 首先接受一下丙泊酚制剂。 感染与丙泊酚不正确的使用而引起的外源性微生物污染有关 麻醉剂的外源性微生物污染是院内感染的危险因素之一 * * * 在必威体育精装版的一项有关得普利麻EDTA抑菌配方的抑菌效果的体外研究中，研究人员对比了含EDTA的丙泊酚制剂即得普利麻与不含EDTA的普通丙泊酚制剂以及生理盐水对照组对院内感染常见致病菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌MSSA、甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌MRSA、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等生长的影响。如图中所示，与不含EDTA的丙泊酚制剂相比，得普利麻EDTA抑菌配方可以抑制MSSA、MRSA和大肠杆菌的生长达48小时，抑制肺炎克雷伯菌的生长达24小时。 * * * 对比美国使用EDTA抑菌配方前后的相关术后感染和发热的病例报告可以看到，在1989年-1996年也就是含EDTA配方得普利麻上市之前，术后感染和发热病例的年发生率平均为39例，而在含EDTA抑菌配方得普利麻上市之后的1996－2004年期间术后感染和发热病例的年发生率大大降低，平均仅为9例，尽管这期间的得普利麻销售额大幅度增长。 * * * 那么EDTA专利抑菌配方会不会影响原有制剂的药代动力学和微量元素代谢呢？临床研究显示专利EDTA抑菌配方不改变得普利麻原有的药代动力学特征 ： 一项随机、双盲、交叉研究，在24名年龄为26～81岁的健康志愿者中比较了含EDTA和不含EDTA的丙泊酚的药代动力学特征。给药方法为单次静脉注射丙泊酚后1小时再进行60分钟的静脉输注。 结果显示：含EDTA丙泊酚与不含EDTA丙泊酚的血浆浓度平均比值的95%CI为0.96～1.15。区间范围包括 1，说明以相同的速度滴注含EDTA丙泊酚和不含EDTA丙泊酚注射剂后血浆中丙泊酚浓度无明显差异。 *