第10章：细胞增殖和生长.ppt

第一节 动物细胞增殖与生长 细胞增殖（Cell proliferation）是细胞进行自我复制的结果——通过细胞分裂将复制的遗传信息和细胞内容物一分为二。 细胞生长（Cell growth）是细胞提高其容量的过程——通过合成蛋白质、细胞膜、细胞器和其他组成细胞的其他成分增大细胞体积。 为了维持细胞体积在细胞周期中的恒定，细胞必须在每次细胞周期中将其体积加倍，因此调控细胞生长的信号通路一般会通过某种方式与调控细胞周期的信号通路耦连，以协调细胞的增殖和生长。 多细胞有机体中细胞分裂的速率被严格调控，以保证只有在需要的情况下才产生新的细胞。 在动物早期发育过程中，胚胎不同部位的细胞分裂速率变化很大，这种方式提供了决定不同器官大小的一种可能的机制。 动物成体这些组织的细胞分裂也被严格限制，新细胞的产生只是为了维持器官的大小，或者其他功能的需要。 在多细胞生物体中，细胞增殖和细胞生长只有在组织利益需要的情况下才会发生。在细胞外营养物质丰富，细胞内环境稳定的情况下，细胞生长和细胞分裂由细胞特异的遗传程序的内在信号，以及其他细胞产生的促有丝分裂原生长因子等细胞外信号一起组合控制。 细胞分裂的速率由细胞内和细胞外因子的组合作用调控。 酵母增殖主要受限于外部的营养水平，而在野生情况下营养条件变化极大。 动物细胞沐浴在稳定的高浓度的营养条件下，他们的增殖依赖于组织特异的遗传程序，以及其他细胞产生的蛋白质分子提供的外界信号。 细胞分裂的速率主要在Start点被调控。当细胞周期进行时，检验点检测细胞外环境和细胞内程序的各个方面。 营养合适 有丝分裂原存在 内部程序允许 G1期细胞越过Start检验点，进入一个新的细胞周期。当条件不合适，Start检验点的转换就被推迟或抑制，细胞分裂的速率就被降低。 细胞生长是细胞提高其体积的过程――通过合成蛋白质、细胞膜、细胞器和组成细胞的其他成分。和细胞分裂一样，细胞生长被细胞内的程序和细胞外信号的组合作用所调控。 细胞生长主要的调控因子是外部的营养水平（酵母）和细胞外其他细胞分泌的生长因子（动物细胞）。 多细胞有机体中在细胞体积必须维持恒定的细胞群体中生长和分裂很显然要相互协调。例如酵母的细胞分裂速率取决于细胞生长的速率，所以细胞只有在生长速率超过一定的阈值时才开始分裂。 为了协调生长和分裂，调控细胞生长的信号通路一般会通过某种方式与调控细胞分裂的信号通路耦连。 这两个过程也可能毫无关联。卵母细胞在没有细胞分裂的情况下生长以产生足够大的细胞；而胚胎细胞在没有生长的情况下发生早期卵裂，以形成每次分裂都越来越小的细胞。。 细胞增殖与细胞生长通过以下两个方面相协调： Cdk活性变化 基因表达调控 第二节 动物细胞增殖与生长首先受到 基因表达的调控 一、E2F转录因子调控动物细胞G1/S基因的表达 E2F家族调控了G1期末段大多数基因的表达，人类细胞可能超过一千个。 两个重要的G1/S基因产物： G1/S周期蛋白：周期蛋白 E S周期蛋白：周期蛋白 A E2F分为激活型和抑制型两种，这些因子的活性通过与pRB家族相互作用调控。 E2F1-3为激活型E2F：可以刺激G1/S基因的表达，启动细胞周期的进入。在Start检验点之前，E2F被pRB抑制。 E2F3b-8为抑制型E2F ：可以抑制G1/S基因的表达。了解最多的是E2F4和E2F5，与p107和p130形成复合物，在G1和G0期抑制了G1/S基因的表达。 二、E2F的刺激和抑制的组合作用刺激了G1/S基因的表达 果蝇的这些结果有几个主要的提示， 第一：正常情况下E2F依赖的激活和阻遏的平衡调控了G1/S基因的表达和细胞增殖，所以当激活型E2F被突变抑制，抑制型E2F的就失去拮抗，G1/S基因的表达被显著抑制。 第二：两类E2F都为正常G1/S基因表达的起伏震荡所必需，两者都不存在时出现高水平的基础表达――也许是由于抑制型E2F的缺失，使细胞即使没有激活型E2F也会高表达G1/S基因。 第三：在两者都不存在的情况下，细胞具有正常分裂能力，表明E2F依赖的基因表达的起伏震荡并不为细胞增殖所必需：高的本底表达似乎就已经足够。 三、pRB蛋白对E2F的功能的调控 E2F的活性要被精确调节，以保证G1/S基因只在细胞周期合适的时间点表达―同时抑制非增殖细胞中的表达。 pRB蛋白：pRB，p107和p130 。 每一个pRB蛋白质只与特定的E2F家族成员相互作用，在静止细胞中抑制E2F靶基因的表达： pRB抑制激活型E2F p107和p130可以作为抑制型E2F的共抑制因子。 从静止期细胞重新进入到细胞周期需要去除pRB蛋白质的抑制作用。 三、pRB蛋白对E2F的功能的调控 pRB至少通过两种机制抑制E2F依赖基因的表达： 首先，也是最重要的，与抑制型E2F结