ms的免疫病理机制及免疫干预治疗2.pptVIP

多发性硬化发病的免疫病理机制及免疫干预治疗 季晓辉 教授 多发性硬化(Multiple Sclerosis,MS) 的病理特征 中枢神经系统脱髓鞘病变 多发性病灶，反复发作，慢性进行性过程 病变常侵犯脑室周围白质、视神经、脊髓传导束、脑干、小脑 临床表型复杂：良性型、亚临床无症状型、复发缓解型、慢性进展型 MS免疫学异常的基本特征 病变神经组织T细胞及单核巨噬细胞等炎性细胞浸润 神经胶质细胞增生 外周血及CNS中存在MBP(髓磷脂碱性蛋白)特异性T细胞的活化 外周血淋巴细胞中Th1/Th2比例异常，显示Th1优势 可分离出自身反应性致病性T细胞，即MBP特异性T细胞，体外培养可形成克隆化，并能转移致病性(动物实验)，属Th1细胞 用MBP免疫动物可复制疾病模型 IL-2、IFN-γ、TNF、IL-12等Th1型细胞因子可加重病情，而 IL-4、IL-10等Th2型细胞因子能缓解病情 缓解的病人及模型动物体内能分离出Th2型的抑制性T细胞克隆 MS发病的微生物感染引起交叉免疫和分子模拟假说 MS病人血清、脑脊液中存在高频率、高滴度的HHV-6抗体 MS脑组织中能通过PCR法扩增到HHV-6基因组DNA ————MS发病与HHV-6有关 HHV-6病毒蛋白可通过分子模拟机制激活MBP特异性自身反应性T细胞？ 80%MS患者脑组织MS斑中的少突神经胶质细胞或斑周围神经白质处含有HHV-6病毒蛋白101K或p41，而非MS者无一例阳性 美国贝勒医学院中国学者秦莹、藏敬伍教授夫妇 重组HHV-6B101K蛋白及其29KD免疫优势片段：具有触发复发缓解型MS(RR-MS)患者T细胞对HHV-6应答的免疫原性。MS病人识别HHV-6的T细胞以较高的前质频率出，HHV-6对T细胞 的致敏作用可能与RR-MS的临床发作有关 对从MS患者体内获得的HHV-6特异性T细胞株和从健康对照建株的T细胞进行比较，发现二者对HHV-6优势片段的反应性不同 MS患者 HHV-6特异性T细胞的反应频率 MS与趋化因子的异常表达 CNS组织病灶中大量浸润CD4+T细胞 异常的T细胞迁徙是MS发病的重要因素 CD4+T细胞如何进入CNS？ 焦点：趋化因子及其受体的作用 1、RANTES(C-C趋化因子家庭成员) 具有很强的趋化T细胞和单核巨噬细胞的能力 优势趋化的T细胞主要是分泌IFN-γ的T细胞，而对其趋化作用不敏感的T细胞主要分泌IL-10(RANTES主要促进Th1/Th0细胞迁徙？) MS患者对外周T细胞表现较高的自发迁移能力，在RANTES或MIP-1α刺激下呈剂量依赖性增高，所需浓度0.1～1ng/ml，与MS患者血浆和脑脊液中测得的浓度一致 免疫组化法证实RANTES在CNS主要由星形胶质细胞表达，活动性患者的表达水平高于正常人2倍，也高于稳定期患者 Th1型细胞因子及IL-1β、TNF-α在体外均可刺激星形胶质细胞RANTES表达增强 Glatiramer acetate:抑制IL-1β诱导RANTES表达，对MS起治疗作用 RANTES～Th1之间的正反馈相互调节：互为促进，参与MS发病 2、CCR5(RANTES的主要受体) CCR5在外周血T细胞上主要表达于Th1细胞 免疫组化发现： ★CCR5主要表达于MS炎症损伤灶的T细胞、巨噬细胞、小胶质细胞 ★MS中枢病灶中T细胞CCR5表达水平显著高于外周血T细胞复发期 炎性病灶中含量明显升高，缓解期则降低 用抗CCR5单抗封闭，可部分抑制RANTES引起的T细胞迁移 有些MS患者CCR5基因两端缺失，只能编码中间一段的CCR5(无功能)，此类患者表现出较长的疾病缓解期，病灶中炎症细胞浸润减少 ——RANTES—CCR5参与MS发病中的T细胞迁移，但还有其他趋化因子及其受体参与，如RANTES还可以通过CCR1、 CCR3迁移 CCR5高表达是病因，还是继发因素、炎症刺激的结果？ HHV-6的U12基因的ORF可编码RANTES的功能性受体 ——HHV-6感染或再活化使CCR5高表达，或病毒基因产物模拟CCR5功能？ 3、MIP-1 MS患者CNS中MIP-1α/-1β含量明显高于正常对照，尤以MIP-1β显著 主要分布于血管周围、脑实质的巨噬细胞和髓鞘降解产物 在动物模型EAE，用MIP-1基因与一段重复的免疫刺激序列重组后对EAE小鼠作基因免疫接种，使小鼠体内产生抗MIP-1抗体，可抑制MIP-1的趋化作用，使模型小鼠发病变缓、症状变轻、对EAE的抵抗力增强 其他：MCP、MIG、IP-10、MMP、CXCR3、CCR1、CCR2等