SNP-为人类基因组描绘新的蓝图 SNPTracing New Blueprint for Human Genome.pdfVIP

遗传HEREDITAS(Beijing)20(6):38一401998 SNP一为人类基因组描绘新的蓝图 刘万清1)贺 林1.2) (1中国科学院上海生命科学研究中心，2中国科学院上海脑研究所．上海 200031) SNP:TracingNewBlueprintforHumanGenome LIUWanging1HELink`) (IShanghaiResearchCenterofLifeScience,ChineseAcademyofSciences,Shanghai200031) (2ShanghaiBrainResearchInstitute,ChineseAcademyofSciences.Shanghai200031) 几乎所有的慢性疾病都或多或少与遗传因素有关。在过去的二十年中，对人类遗传学的研究使人们认识到， 理清各种疾病中遗传因素所起的作用将对诊断学、治疗学以及预防医学等各个领域带来革命。同时，了解遗传因 素在疾病病因学中所占的地位也有利于人们对非遗传的环境因素对人类影响的理解。因此，对各种疾病基因进行 定位和克隆就成为人类基因组研究的主流方向。 随着人类基因组计划的实施，遗传图谱、物理图谱以及各种确定基因的技术层出不穷，这对寻找各种遗传 病，尤其是孟德尔方式遗传病的基因起到了巨大的推动作用。定位克隆战略自1986年首次提出后即被成功地应 用于人类基因的研究上。到 1990年，当人类基因组计划启动时，应用这种战略定位克隆基因的数目还很少，但 是到 1997年时，已有 100多个以孟德尔遗传方式为主的重要的遗传病基因通过这种方法确定下来。 然而，目前的疾病基因研究策略仍然存在很多的问题，主要表现在以下几个方面： (1)对复杂性多基因遗传病缺乏有效的手段能够迅速突破瓶颈、找到致病基因；(2)目前使用的方法如微卫星 标记图谱基础上的连锁分析，由于对凝胶电泳等手段的过度依赖使之较难达到完全的自动化，而对于大样本的全 基因组扫描，又不是所有的实验室都能够办得到；(3)由于商业利益的驱动，使越来越多的私人研究机构和公司介 入人类基因组的研究并抢占了越来越多的数据，这在一定程度上阻碍了研究者对人类基因组数据的使用；(4)分 子遗传学领域中技术的进步，如DNA芯片或微列阵手段的不断成熟，对遗传学研究提出了新的要求和挑战；(5) 基因组研究进人中后期，对于致病基因的分离与筛选，由于各种遗传学方法的逐渐成熟以及可利用的基因组数据 的增加，要求有大规模迅速检测各种突变的方法与技术来完成大量候选基因中的突变筛选，以迅速获得所要的基 因；另外，基因组研究的深人，对人类进化、种群多样性、基因与药物、基因与环境的研究逐渐成为下游研究的 主要目标，这些研究方向均与DNA水平的变异直接相关。 在这种情况下，要求有更加完善的理论与各种新技术的结合，才能使遗传学的研究产生新的飞跃。SNP战 略的正是在这一过程中脱颖而出，成为人类遗传学界关注的新焦点。 1SNP(singlenucleotidepolymorphisms）简介 SNP即单核昔酸多态性标记，主要是指由基因组核昔酸水平上的变异引起的DNA序列多态性，包括单碱 基的转换、颠换，以及单碱基的插人／缺失等。SNP的位点及其丰富，几乎遍及整个基因组。据估计基因组中大 约平均每1000bp就会出现一个SNP，这样SNP在整个基因组的分布就会达到三百万个。 SNP标记在人群中只有两种等位型(allele)故亦称为双等位标记 b（iallelicmarker)。这样在检测时只需一个 “＋／一或 “全或无”的方式而无需象检测微卫星标记那样对片段的长度作出测量。目前多种非凝胶基础上的SNP 的检测手段如DNA芯片以及微列阵的技术已经开发出来并迅速被应用和趋于成熟。使用高密度的DNA芯片或 微列阵可以同时对上千个SNP的分型。 6期 刘万清等：SNP-为人类基因组描绘新的蓝图 39 SNP在基因组内可以人为地划分为两种形式：一即基因编码区的功能性突变，主要分布于基因编码区c（od- ingregion)，故又称其为cSNP；第二是遍布于基因组的大量单碱基变异。 SNP开发技术上，过去的方法一般是建立于凝胶电泳基础上对多个个体进行分析的方