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以多能干细胞建模人类疾病：从基因组关联到功能方艳 遗传学 生命科学院 2016222040055Abstract: Understanding of the mechanisms of human disease will lead to the development ofeffective treatments for a wide range of patient populations. Gene-editing techniques, induction of pluripotent stem cell and genome-wide association, and DNA sequencing research, it is possible to identify new methods that can reveal the molecular basis of human disease. The opportunities and possible challenges of these combinations of techniques are discussed here, and workflows are provided for interrogating disease-related candidate gene mutants and disease-related phenotypes. Finally, analyze the potential utility of putting disease-related genetic variants in the molecular pathways of human pluripotent stem cells摘要：深入了解人类疾病的机制，将有希望开发能应用于广泛的患者群体中有效的治疗方法。基因编辑技术、诱导多能干细胞和全基因组关联以及DNA测序研究等技术的发展，找出能够揭示人类疾病的分子基础的新方法成为可能。这里讨论这些技术组合的机会和可能遇到的挑战，并提供用于询问疾病相关候选基因突变体和疾病相关表型的工作流程。最后，分析将疾病相关的遗传变异放入人类多能干细胞分子途径的潜在效用。引言：现代医学已经将人类疾病进行分类，也因此分出不同的疾病临床症状的基础上类似的症状,病理特点或生物标记物。以这种方式分组病患并运用已经标准化的患者护理治疗方法，有助于开发更有效的治疗方法[1]。仔细的症状和病理分析，可以解决分类类似的疾病分类学问题。但是，在大部分案例之中，导致疾病的潜在分子扰动是未知的。这种不确定性是问题的所在。考虑到疾病可能是某一单个分子机制或者几个相互作用的机制相关的，因此把疾病分为不同亚型。治疗的关键在于区分不同的疾病亚型，并使用不同的治疗策略[2]。近来，作用于分子靶标的小分子药物治疗成为了许多疾病有效的治疗方法，比如慢性进行性舞蹈病[3],基因型和表型之间有一个相当直接的对应关系[3]。并且，独立的遗传变异可以通过分子不同的途径导致相似的表型[4]，一个疾病的表型也可能是累加效应或者多个基因共同作用的结果[5],比如散发形式的阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化（ALS）。但尚不清楚家族疾病和零星分散的疾病重叠到什么样的程度[6]。并且，这里不讨论环境产生的影响。弄清解决分子途径的识别并找到最有前途的治疗靶点,即那些在许多不同的疾病中主要贡献者或共享的风险。因为分子作用通路受到特定细胞类型的特定基因的表达的影响，据此优选受影响的细胞类型中的特定疾病的分子基础来研究分子作用机制，这有利于找到最有用的治疗靶点。一直以来研究底层病理学在特定目标细胞的作用依赖动物模型或后期材料，而这些靶细胞在体外从培养人多能干细胞（hPSC）产生，包括人类胚胎干细胞(hESCs)以及人工诱导产生的人多能干细胞(hiPSCs)[7]。为进一步讨论这一问题，以干细胞做基础的疾病模型来得到新奇的疾病分子机理的其他见解[8]。例如,最近的一项研究使用全基因组转录分析来源于病人的细胞，以鉴定由于与帕金森病相关的遗传变异的存在而失调的新基因和分子途径[9]。这种以自然发生为代表的实验，是阐明疾病分子基础与疾病相关基因型表型的相关性的第一步。用培养的人多能干细胞做体外疾病模型广泛受益于三大技术融合：（1）基因组数据将遗传变异与疾病表型相关联。（2）生成特定病人的iPSCs细胞分化的能力影响在疾病中的细胞类型。（3）人类基因组研究中有利的新型工作的使用。聚焦的视角在于提出了利用这些工具来弥补疾病相关基因型和疾病表型之间的差距的途径。hPSCs广泛作为一个强大的工具，模拟人类疾病。传统的方法是人类疾病在动物上建模，这是许多研究探索的有力的途径。hPSCs作为一个强大的