盐酸丁咯地尔的合成研究.pdfVIP

8 第38卷，第3期 安 徽 化 1二 Vo1-38．No．3 2012年 6月 ANHUICHEMICAL INDUSTRY Jun．2O12 · 科研 与开发 · 盐酸丁咯地尔的合成研究 蔡亚祥，曹 斌，朱国良，徐明东 (浙江九洲药业股份有限公司研发中心，浙江 台州 318000) 摘要：以4一氯丁酸甲酯为起始原料，与吡咯烷缩合反应后，经水解 、酰化、傅克烷基化、成盐得到 目标化合物盐酸丁咯地尔。目标化合物 的结构经红外光谱、tH—NMR和MS确证。该合成方法具有原料易得 ，合成路线短，操作简单，生产成本低廉的优点，总收率由文献报道的 70％提高到75．7％，更适合工业化生产。 关键词：盐酸丁咯地尔；水解；酰化；傅克烷基化 doi：10．3969~．issn．1008—553X．2012．03．003 中图分类号：R914 文献标识码：A 文章编号：1008—553X(2012)03—0008—03 盐酸丁咯地尔(BuflomedilHydrochloride)(1)，化学 红细胞变形性及滤过性，降低血粘度，弱钙拮抗作用及 名为 4一(1一吡咯烷基)一1一(2，4，6一三甲氧苯基)丁酮盐 增加氧分压等，目前临床中广泛应用于治疗缺血性脑血 酸盐，是法国Lafon公司开发的治疗脑部及末梢血管障 管疾病 、血管性痴呆及周围血管病等lll。因此，对盐酸丁 碍的血管扩张药，商品名：Fonzylane，活脑灵。盐酸丁咯 咯地尔的合成研究具有重大意义。 地尔具有多重药理作用，如：阻断肾上腺素能受体，松弛 1合成路线 血管平滑肌，抑制血小板凝集，改善微循环，提高及改善 2 图1文献报道的合成路线 所按文献报道，1的合成路线主要归纳为4条 (如 化，以4一氯丁酰胺 12为起始原料，经脱水、N烷基化制 图1所示)，均以1，3，5一三甲氧基苯 9为原料 。路线 1： 得4一吡咯烷基丁腈6，再与 1，3，5一三甲氧基苯9通过 宫平121在原创公司 Lafon专利3【4J路线的基础上进行优 Houben—Hoesch反应制得盐酸丁咯地尔；李志裕等fI所 收稿 日期：2012—03—28 作者简介 ：蔡亚祥 (1975一)，男，工程师，主要从事原料药及其中间体的研发工作cyx@zbjz．an，xiaocai0524@sina．com．cn。 蔡亚祥 ，等：盐酸丁咯地尔的合成研究 9 作的改进，也可归于这条路线。这条路线用到剧毒品氰 于工业化生产。路线4：姜晔、张荣久报道9[1以4一氯丁酰 化钠，同时中间体4一氯丁腈也具有高毒性，其潜在的残 氯 13与 1，3，5一三 甲氧基苯9通过傅 一克反应制得2， 留对产品具有致命影响。此外，整个路线的总收率低，只 4，6一三甲氧基苯一 一氯丙基酮5，然后再连接吡咯烷 有 38％4O％嘲。路线 2：1，3，5一三甲氧基苯9与4一氯丁 后成盐得到盐酸丁咯地尔，该路线相对简单 ，但收率不 腈 7反应制得4，水解后连接吡咯烷再成盐得到盐酸丁 够理想。 咯地尔7[1，路线 2存在的问题和路线 1是一样的。路线 在仔细研究分子结构后，我们提出一条新的合成路 3：日本文献报道8[1以1，3，5一三甲氧基苯 9与丁基锂反 线(如图2所示)，即以4一氯丁酸 甲酯 14为起始原料 ， 应制得 1，3，5一三 甲氧基苯锂 1O，然后与 一丁内酯反 与吡咯烷缩合反应后 ，经水解 、酰化 、傅克烷基化、成盐 应制得 2，4，6一三甲氧基苯一 一羟基丙基酮 11，再与 得到 目标化合物盐酸丁咯地尔。起始原料4一氯丁酸甲