第五章 单基因疾病的遗传 - 复旦大学精品课程.docVIP

第五章 单基因疾病的遗传 单基因遗传病（monogenic disease，single-gene disorder）在上下代之间属于细胞遗传，所以将介绍。所在不同，可分为种①常染色体常染色体隐性；X伴性显性X连锁隐性；Y连锁pedigree analysis）。所谓系谱（pedigree）是从先证者（proband）或索引病例（index case）开始，追溯调查其家族各个成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或某种性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号按一定方式绘制而成的图解（常用的系谱绘制符号见图5-1）。先证者或索引病例是指该家族中第一个就诊或被发现的患病（或具有某种性状的）成员。一个完整的系谱不仅要包括家族中患有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也应包括家族中的正常成员。 图5-1 常用的系谱绘制符号 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 如果一种遗传病的致病基因位于1～22号常染色体上，在与正常基因组成杂合子时可导致个体发病，即致病基因决定的是显性性状，这种遗传病称为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传病。 一、Huntington病 Huntington病（Huntington disease，HD）（MIM 143100）或称Huntington舞蹈症（Huntington chorea），首先于1872年由Huntington报道，后以其名字命名，是一种常见的因脑细胞神经元持续退化而引起的致命性疾病，也是一种典型的常染色体显性遗传病（图5-2）。 Huntington病通常于中年（30～45岁）开始发病，主要临床症状为进行性加重的持续性非自主运动（）anticipation）。 图5-2 一个Huntington病系谱 Huntington病的致病基因Huntingtin（开始称为IT15）被定位于4p16.3，基因全长180 kb，有67个外显子，基因产物是一个约330 kDa的Huntingtin蛋白。其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n 的重复次数与疾病发生的早晚、病情严重的程度呈正比。正常人的（CAG）n重复次数在9～34次，Huntington病患者的（CAG）n重复大于36次。 其他一些常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。 表5-1 一些常染色体显性遗传病举例 MIM 致病基因定位 软骨发育不全 achondroplasia；ACH 100800 4p16.3 结肠息肉症 adenomatous polyposis of the colonAPC 175100 5q21-q22 脊髓小脑性共济失调Ⅰ型 spinocerebellar ataxia 1SCA1 164400 6p23 多指（趾）（轴后AI型polydactyly，postaxial，type A1 174200 7p13 急性间歇性 porphyria，acute intermittent 176000 11q23.3 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma；RB1 180200 13q14.1-q14.2 Marfan综合征 Marfan syndrome；MFS 154700 15q21.1 多囊肾 polycystic kidneys 173900 16p13.3-p13.12 多囊肾 polycystic kidney disease 2；PKD2 173910 4q21-q23 肌强直性营养不良 dystrophia myotonica 1 160900 19q13.2-q13.3 多发性神经纤维瘤Ⅱ型 neurofibromatosis，typeⅡ；NF2 101000 22q12.2 二、婚配类型与子代发病风险 如果用A代表决定某种显性性状的基因，用a代表与其相应的隐性等位基因，那么在完全显性（complete dominance）的情况下，杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同，即在杂合子Aa中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖，从而使杂合子表现出与显性纯合子完全相同的性状。 短指（趾）症A1型（brachydactyly，type A1；BDA1）（MIM 112500）是一种常染色体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者的中间指骨（）（）A，隐性正常基因为a，则短指（趾）症患者基因型应为AA或Aa。由于等位基因A是完全显性的，因而在临床上，显性纯合子患者AA和杂合子患者Aa在表型上完全不能区分。但实际上绝大多数短指（趾）症的基因型为Aa，而不是AA。因为根据分离律，基因型AA中的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。这样，只有当父母都是短指（趾）症患者时，才有1/4