中药标准制剂控制模式和定量指纹图_省略_次控制模型理论引领中药一致性评价_孙国祥.pdfVIP

中药标准制剂控制模式和定量指纹图谱双层次控制模型理 论引领中药一致性评价 孙国祥，侯志飞，张晶，孙万阳 沈阳药科大学药学院，辽宁 沈阳 110016 保证中药化学物质一致性（等位）和疗效稳定一致性（等价）的基础方法 是建立中药标准（对照）制剂控制法。中药标准（对照）制剂也称中药本底制 剂，它是在中药研制和创新过程中经过药效学和毒理学试验证明为最佳中药组 方和具有恒定化学成分含量和分布比例的规范制剂，其主要指标成分含量要求 变动范围在±5%之内。中药指纹图谱宏定性相似度 Sm 不低于 0.95，宏定量相似 度 95%≤Pm≤105%。满足该条件制剂为中药标准（对照）制剂，能直接用于控 制和检验中药和植物药工业化产品质量。 1.中药标准制剂控制模式的检验操作规程 精密吸取中药标准（对照）制剂 供试液适量测定 2 次指纹图谱，另精密吸取等量的中药工业产品制剂供试液测定 2 次指纹图谱，将指纹图谱积分并导出 AIA 文件，用《中药色谱指纹图谱超信息 特征数字化评价系统》4.0 软件按并联指纹图谱计算方法可直接评测出新生产制 剂的质量是否合格。这种评价给出①宏定性相似度 Sm 整体监测化学指纹数量和 分布比例；②宏定量相似度 Pm 能够整体监测化学指纹整体含量；③指纹变动系 数 ? 能清晰反映样品化学成分指纹与标准制剂化学成分指纹含量分布的变异性。 合格中药等级应在 5 级内。限度控制法也可根据制剂本身特点设置标准，例如 Sm 不低于 0.90；85%＜Pm＞115%。 这种方法也称为中药本底制剂控制方法，孙国祥教授课题组一直致力于以中 药定量指纹图谱为基础的中药整体质量控制方法的研究。课题组自主研发的《中 药色谱指纹图谱超信息特征数字化评价系统》4.0 软件，其 5.0 版中英文版软件 即将发布。国内多家上市公司引入该软件技术，可喜的是 2015 年 6 月底该软件 英文版首先提交美国 FDA 审???其用于中国企业在 FDA 注册的指定品种指纹图谱 的评价软件。该软件能为中药标准制剂控制法提供先进的数字化和整体定量控制 技术。具有先进性和可靠性以及单批样品数字化质量差异辨因分析，方法全部实 现计算机软件化，直接给出生产质量评价结果，质检分析人员直接打印分析报告， 签字盖章即可！ 2.中药色谱指纹图谱双层次控制模型理论 中药指纹图谱控制是双层次控制，第一层次控制采用特征指纹图谱控制模 式（孙国祥等用各指纹峰相对峰面积RA对相对保留时间RT作图得相对特征指纹 图谱RCFP，简 称 特征指纹图谱）。RCFP强调检测时样品图谱的相对保留时间RT 和相对峰面积RA与对应的特征指纹图谱的高度一致性。RCFP是对实物指纹图谱 特征的升华，因此也是永恒指纹图谱，是中药指纹图谱的气态。中国药典委在中 药指纹图谱技术指导原则中强调公布指纹图谱特征技术参数，其实质就是有意无 意地在利用特征指纹图谱对色谱系统进行适用性控制与对色谱系统基本功能进 行必要控制：①一直以来国内外没有注意到该技术层面在客观上存在巨大困难， 其不应定位在对系统RT和RA变动幅度的控制方面（属于定量），这机械地、理想 化地和苛求地限制了中药指纹图谱的检验标准的适用性，②该方法建立在色谱系 统高度重现的基础上，限制指纹峰的对相对保留时间RT变动幅度和限制相对峰 面积RA变动范围必然扼杀中药和植物药产品的生命, 源于该技术标准根本不符 合客观规律，是机械论盛行导致的脱离现实。③采用样品指纹图谱的相对保留时 间RT和相对峰面积RA与特征指纹图谱的对应系列标准进行夹角余弦的定性鉴定 作为色谱系统适用性试验（不低于0.90）的一部分内容则具合理性，绝不能以幅 度变动方式控制单一或几组指纹峰，事实上即使满足此标准也不代表产品质量的 过关与合格。④利用参照峰校正系数对特征指纹图谱进行准确校正后，可对样品 进行准确地整体定量（因为这种校正返回原谱）。