第5章化学物质的毒理机制.docVIP

第五章 化学物质的毒理机制 化学物质的毒理机制就是研究毒物吸收以后在机体内引起的代谢功能和组织结构的变化规律。 第一节 化学物质的一般毒性作用机制 一、局部刺激和腐蚀作用 如硫化氢，是具有刺激性和窒息性的气体，是强烈的神经毒物，对黏膜有强烈的刺激作用。 又如氯，是一种黄绿色具有强烈刺激性的气体，并有窒息臭味，许多工业和农药生产上都离不开氯。氯对人体的危害主要表现在对上呼吸道黏膜的强烈刺激，可引起呼吸道烧伤、急性肺水肿等，从而引发肺和心脏功能急性衰竭。 沥青中毒局部皮损主要表现为皮炎、毛囊N角化、黑头粉刺及痤疮样损害、色素沉着、赘生物等，也可出现咳嗽、胸闷、恶心等全身症状，还可见流泪、畏光、异物感及鼻咽部灼热干燥、咽炎等症状。 二．扰乱正常代谢 1．影响组织对氧的利用 例如，黑斑病甘薯毒素可引起急性肺水肿与间质性肺泡气肿，严重的呼吸困难及皮下气肿。亚硝酸盐可使血红蛋白(Hb)氧化为高铁血红蛋白(MHb)。MHb便失去携带氧的能力，导致机体缺氧。 2．影响酶的活性 大部分化学物质可以通过不同途径影响酶的活性，主要有以下几种方式。 (1)与酶活性中心的金属离子结合 如氰离子(CN一)能与氧化型细胞色素氧化酶中的铁离子(Fe)结合，使细胞色素氧化酶的亏吐被抑制而导致生物功能丧失，结果造成组织缺氧。 (2)与酶激活剂的作用 在体内的物质代谢过程中，许多酶需要特定的金属离子作为激活剂，才能发挥其催化功能。如镁离子(Mg)是肝脏合成糖原过程中磷酸葡萄糖变位酶的激活剂，在机体无机氟中毒时，氟离子(F一)可与Mg2+形成氟化物，结果使Mg2+。失去激活磷酸葡萄糖变位酶的作用。 (3)与酶的辅酶结合 许多酶的催化作用需要有辅酶(基)的存在。烟酰胺(在体内由烟酸转变而来，烟酸和烟酰 专通称为维生素PP是辅酶I(COI)和辅酶II(C0Ⅱ)的组成成分。铅中毒时可使体内的烟酸消耗大量增加，结果使辅酶I和辅酶lI的合成减少，从而抑制了脱氢酶的活性，影响正常的氧化还原过程。 (4)与酶的底物发生竞争性抑制 如氟乙酰胺中毒时，其进入体内后在酰胺酶的作用下脱去氨基，生成氟乙酸。氟乙酸与辅酶A作用生成氟乙酰辅酶A，后者再与草酰乙酸作用生成氟柠檬酸。氟柠檬酸与柠檬酸的结构相似，二者竞争顺乌头酸酶，使柠檬酸不能有效地转变为异柠檬酸，从而阻断三羧酸循环的顺利进行，使柠檬酸大量堆积起来，破坏细胞的正常功能，造成心脏及神经系统的广泛损害。 (5)抑制酶的活性 有些毒物进入体内后，能直接与酶结合，抑制或减弱酶的活性。根据作用特点，可分为特异性抑制和非特异性抑制。 ①特异性抑制作用 敌百虫、敌敌畏、1059等，能特异性地与体内的胆碱酯酶活性中心的丝氨酸残基的羟基结合 ②非特异性抑制作用 巯基是蛋白质的活性基团，不少毒物可以与巯基结合。低浓度的金属离子(如Hg2＋、Ag＋)以及As3＋可与酶分子中的巯基结合，使酶失活。化学毒气路易士气是一种含砷的化合物，它能抑制体内的巯基酶而使人畜中毒。 三、损害机体的生理功能 化学物质对机体生理功能的损害是多方面的。 1．化学物对消化功能的影响 如蓖麻、巴豆等有毒植物以及酸、碱、砷、汞、铅、磷等有强烈刺激或腐蚀性的化学物等。有机磷农药中毒后，由于其抑制了胆碱酯酶的活性，使体内乙酰胆碱浓度异常升高，造成腹痛、腹泻等症状。抗菌药物的滥用，可引起消化道菌群失调，造成二重感染，也会引起胃肠炎以及消化不良等消化道症状。 2．化学物对血液系统的毒性作用 通常化学物对血液毒性涉及血液两个方面的功能：①红细胞的携氧功能；②红细胞、白细胞以及血小板的生成功能。但由于血液生成以及发挥作用与其他许多系统密切相关，因此，化学物对血液系统的毒性作用也必须考虑其对骨髓、脾脏、淋巴结和单核一吞噬细胞系统(各种器官网状组织中的巨噬细胞和某些窦内皮)，并在功能上也涉及血浆及心肺等系统。 铅是一种具有血液毒性的重金属。铅可引起血红蛋白合成障碍，导致贫血。 ①循环铅大部分载附于红细胞膜上，对红细胞膜及其酶有直接损害作用，使红细胞脆性增加，寿命缩短，导致成熟的红细胞溶血。铅还能与蛋白质上的巯基(一sH)结合，在血红素生物合成过程中能作用于各种巯基酶，②铅对血红素合成酶的抑制，影响到原卟啉与二价铁的结合，使血红素的合成发生障碍，结果使血清铁增加和原卟啉在红细胞中积聚，致使红细胞中游离原卟啉(FEP)增加，FEP与锌离子结合成锌原卟啉(zPP)。 ③由于骨髓内铁的利用受阻，红细胞铁结合量减少，幼红细胞及红细胞内游离铁增加，因此，可见到铁粒幼红细胞和铁粒红细胞。 ④铅还影响珠蛋白的合成，致使合成珠蛋白的核糖体相对过多，并聚集成点彩颗粒。点彩颗粒是铅与线粒体中核糖体的结合物。由于上述抑制过程，最终导致贫血。 如氯霉素可抑制骨髓的造血机能。轻者可造成可逆性血细胞减少；重者可引起不可逆的再